药物毒物代谢动力学第一节药物毒物吸收、分布、生物转化与排泄.pptVIP

;;生物膜和生物转运;生物转运; 被动转运 (passive transport) ;主动转运 (active transport) ;特殊转运 (specialized transport) ;主要影响毒物通过细胞膜的因素;药物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。 （一）经胃肠道吸收 是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。 如安眠药、有机磷农药等。 药物在胃肠道的任何部位均可被吸收，但主要是小肠，其次是胃。;药物在胃肠道的吸收主要通过简单扩散。最大脂溶状态和最小电离状态下才能被充分吸收。 解毒??降低毒物脂溶性，增加解离度。 例外：治疗帕金森氏症的药物左旋多巴、人工甜味剂天冬酰苯丙氨酸甲酯可分别经苯丙氨酸和天冬氨酸的转运载体被吸收。 ;胃 肠 道;（三） 经皮肤吸收;药物从被吸收后，随血液或淋巴液分散到全身各组织器官的过程称为分布。药物在机体内各部位的分布并不均匀，其分布程度取决于器官组织中血流大小、从毛细血管扩散进入特定组织细胞的速率，但起决定作用的是药物对组织的亲和力。 ;1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）;与血浆蛋白结合率比较高的药物;2. 药物在肝脏和肾脏的储存;3. 药物在脂肪组织中的储存;; 药物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产物的过程。多数情况其药理或毒理活性减弱，水溶性增加，排泄加速。有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。 ;2.药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合） 药物经生物转化后，其结局如下： ①灭活、毒性降低 ②极性增加 ③产生毒性代谢物;;CYP2D6;药物毒物的代谢动力学第一节药物毒物的吸收、分布、生物转化与排泄;底物RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下， 进行如下氧化反应：;许多药物或其他化合物可以改变肝药酶的活性，能提高活性的药物称为“药酶诱导剂”，反之称为“药酶抑制剂”。 酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大多数药物的药理作用，包括诱导剂本身和一些同时应用的药物。 许多药物能对肝微粒体中酶产生抑制作用，从而使其他药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。 ;常见的肝药酶诱导剂;Chloramphenicol 氯霉素 Sodium valproate 丙戊酸盐 Sulphonamides 磺胺类药 Phenylbutazone 保泰松 Isoniazid 异烟肼 Amiodarone 胺碘酮 Omeprazole 奥美拉唑 口服避孕药 ;2）谷胱甘肽S转移酶（GST）;; 四、排泄 excretion; 1.经尿液排泄;肾小管的重吸收： 肾小球滤过所含的很多重要的机体内源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由载体转运方式重吸收。 脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收进入血液。 肾小管分泌： 通过主动转运进入尿液排泄，如丙磺舒。同类药物之间有竞争性。;尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救） 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。;肠肝循环（enterohepatic circulation);经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等。 ;第二节 毒代动力学 Toxicokinetics;药物毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。;药代动力学研究的数学处理现在一般用计算机程序，如WinNonlin、PKAnalyst、Summit和SAS，均可进行房室数、计算模型等。;一、 动力学模型 (Kinetic model);基本概念： 动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartme