抗凝血新药利伐沙班中间体4(4氨基苯基)3吗啉酮合成工艺的研究.docxVIP

广东药学院硕士研究生学位论文 中文摘要　 利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂。它直接抑制活化凝血因子 Xa，抗 凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高。 随着利伐沙班的临床应用，对利伐沙班的需求量将逐渐增大。利伐沙班的化学 名为 5-氯-N-({(5S) -2-氧代-3- [4- (3-氧代-4-吗啉基) 苯基]-1,3-恶唑烷-5-基}甲基-2-噻 吩甲酰胺。目前已有文献报道的合成路线有两条，这两条路线均用到一个中间体 4- (4- 氨基苯基)-3-吗啉酮。关于 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成国内外虽有报道，但均存在 反应原料价格较高，不易购得，或反应操作要求太高，难于把握，不利于环保等方面 的不足，不符合工业化大生产的要求。优化利伐沙班关键中间体 4-(4-氨基苯基)-3-吗 啉酮的生产工艺，降低原料药价格，必将对利伐沙班的推广和应用产生较大的推动作 用。 国内尚没有利伐沙班的合成研究报导。我们在利伐沙班关键中间体 4-(4-氨基苯 基)-3-吗啉酮的合成路线与工艺方面进行了创新性研究。提出了分别以溴代苯和对硝 基溴苯为起始原料的两条工艺路线。重点研究了 3-吗啉酮环的成环过程，结果表明两 步成环法是最佳的成环方法。并且，第一步 N-氯乙酰基-2-苯胺基乙醇的制备最佳反 应配比为 2-苯胺基乙醇:氯乙酰氯=1:1.5，最佳反应温度为 0℃，最佳反应用催化剂为 三