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制药工艺要求-奥美拉唑的生产工艺原理 一、 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 1.Ac2O 2.HNO3 KOH/H2O ㈠ 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备 1、工艺原理 乙酰化保护两个作用： 一、保护氨基防止氧化发生(芳伯胺、硝酸硝化) 二、避免氨基在酸性条件下成銨盐(NH3+具有强吸电子作用，使氨基由邻对位定位基变成间位定位基，减慢硝化反应速度 1.Ac2O 2.HNO3 乙酰基在氨基保护中应用较多 稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保护 氨基的乙酰化可采用羧酸法、酰氯法、酸酐法 用乙酸酐进行酰化，反应是不可逆的，乙酸酐的用量一般略高于理论量既可，亦高收率得到乙酰胺结构。 芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合物的硝化 反应机理 Ac2O/ H+ HNO2 HNO3 2、反应条件与影响因素 ⑴ 乙酸酐做酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应，温度为0-5℃，反应在很短的时间内即可完成。若温度过高，可能产生二乙酰化物 ⑵ 4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶解度低于对氨基苯甲醚，从反应液中析出。可通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液，自然冷却下析出的细小结晶，利于硝化反应进行完全。 ⑶ 提高硝化反应温度，利于加快硝化反应速率(一勺烩收率84%) 3、工艺过程 ① 配料比：对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2 ② 操作方法：将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65 ℃保温10min。冷却至25 ℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84% ㈡ 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 1、工艺原理 KOH/H2O －CH3COOK 2、反应条件与影响因素 Claisen碱液 176 g KOH溶于126mL水中，加甲醇至500 mL 反应中加水稀释反应液的目的是使水解完全 3、工艺过程 ① 配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法：将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min,冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。 二、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 SnCl2/HCl CS2/KOH/C2H5OH (一) 4-甲氧基邻苯二胺的制备 1、工艺原理 Ar-NO2 Ar-NH2 金属Zn、Sn和Fe (酸性条件下) 催化氢化 水合肼 硫化钠 机理 金属 金属 金属 金属 金属 H+ H+ H+ Ar－N－OH Ar－N=O · Ar－N－O · - Ar－N－OH - Ar-NH2 2、反应条件与影响因素 中和速度与温度 注意中和速度，温度不超过40℃，产物易氧化，温度也不要低于20℃ ，否则盐析出，影响萃取效果 产物4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定 遇空气氧化，不易存放，现制现用 3、工艺过程 ① 配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl= 1:4.57:7.45. ② 操作方法：将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40℃.用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。 ㈡ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备 1、工艺原理 + 回流 乙氧基黄原酸钾 2、反应条件与影响因素 原料摩尔比 乙醇原料又为溶剂 生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇钠盐，加酸游离析出 产生硫化氢，需要碱性水溶液吸收尾气 3、工艺过程 搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。 第四节 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程 H2O2 HNO3/H2SO4 CH3ONa SOCl2 Ac2O 一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 ㈠ 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 H+