变更原料药生产工艺技术指导原则.docxVIP

变更原料药生产工艺技术指导原则 本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件， 变更合成路线 （含缩短合成路线， 变更试剂和起始原料） 等。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉 及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化 学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制） 。 总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。 （一）总体考虑 原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。变更原料药生产工艺可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药 物理性质的改变， 进而对药品质量产生不良影响。 一般认为，越接近合成路线最后一步反应的变更，越可能影响原料药质 量。由于最后一步反应前的生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。 研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。 变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况 （杂质种类、含量） ，二是原料药物理性质。但特殊情况下 其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。例如，当原 料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，变 更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量标 准的要求。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测 定范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有 无改变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加 等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关 注相应制剂的稳定性情况。 1、杂质状况 研究工作主要是评估原有杂质是否有变化， 是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。 生产工艺变更后确定从哪步反应开始考察杂质的变化状况，以及建立适宜的杂质检测方法，对杂质状况研究非常重要。 最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后， 分离该步反应的中间体，并对杂质状况进行检查。如结果显示杂质 状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。但是，一般这种理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中 间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察 等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明杂质状况的一致性。因此，工艺变更前后杂质状况是否一致，可以通过对变更后某一中间体或原料药本身的杂质状况的比较研究两种方法中的任一种来证明，但对无法分离的多步反应中间体混合产物，是无法通过中间体的杂质状况研究来证明工艺变更前后杂质水平一致性的。 采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法学研究。变更前后杂质水平的比较需采用统 一的方法进行，一般考察连续 3 批以上样品，并与 3 批以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况一致：①变更后中间体中未检出 0.10%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物 杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；②已有杂质及 杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺 生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合 《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规 定；④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原 则》的有关要求。 2、物理性质 一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解 到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常这一步操作与原料药的物理性质密切相关。最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不影响原料药的物理性质，但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理性质。故当原料药的物理性质直接影响制剂性能时，如果最后一步反应中间体以前的工艺变更前后杂质状况不同，还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。 可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下，其他物理性质如堆密度等可能也是需要考虑的研究内 容。变更后一般考察连续 3批以上样品，并与 3批以上变更前产品进行比较。当结果显示晶型及粒度等符合质量标准要 求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。 如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药） 的杂质状况及原料药物理性质均等同，则说明