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临床前药物安全性评价研究中的药物毒代动力学问题 ( 天津药物研究院 , 天津药物代谢动力学与临床药理研究室 , 天津 300193) 任何物质均具有两重性 , 药物也不例外 , 在剂量适当时它有治疗疾病的作用 , 在超过一定剂量时它会出现副作 用。临床前药物安全性评价研究是考察药物在不同剂量水平产生毒性的表现和程度 , 以及剂量和给药时程与毒性 的关系 , 毒性靶器官与药物的关系。 但并未涉及在体内药物浓度及其在体内驻留的问题。 在药物安全性评价研究中 , 开展毒代动力学研究目的是理解药物毒性试验结果 , 发现毒性的剂量水平和时程的关系 , 提高毒性研究资料的价 值。 “毒代动力学”( Toxicokinetics) 严格从词源解释来说应为“毒物动力学”或“毒性动力 学”,Toxicokinetics 是由 toxic ( 毒, 毒物或毒性 ) 和 kinetics ( 动力学 ) 两词组合而成的 , “toxico ”来自 希腊词“ toxikon ”( 毒或毒物 ) , “kinetics ”来自希腊语“ kinesis ”( 动力学 ) 。但目前国内一般将该词译为 “毒代动力学”。毒代动力学是一新兴的药代动力学和毒理学结合的学科 , 被研究者认识的时间极短 , 在国内目 前基本属于空白 , 还没有发表过一篇毒代动力学研究的论文。 1994 年 10 月国际协调会议 ( ICH) 采纳了并提出了 三方协调的毒性研究中的毒代动力学试验原则。随着科学的发展 , 对新药研究要求的提高 , 我国也准备将毒代动 力学研究列入新药研究的必须项目。 这里仅将国际上的毒代动力学研究的一些基本要求介绍于后 , 供新药研究者参 考。 1 毒代动力学研究目的 毒代动力学作为临床前药物安全性评价试验的一个组成部分。药物对机体的作用强度不仅取决于体液中药物浓度 的大小 , 而且也取决于药物在体内驻留时间的长短 , 在此用暴露 (exposure) 来表达药物浓度和驻留时间的关系。 毒代动力学研究提供了毒代动力学参数和比较全身暴露 ( (Systemic exposure) 与毒性的关系。毒代动力学研究 不同于药代动力学研究 , 前者是在毒性试验条件下进行的研究 , 用于解释毒性试验 , 而不是描述药物的基本药物动 力学参数的特征 ; 后者是在治疗剂量下研究体内药物浓度的经时过程和代谢变化规律 , 描述药物或代谢物的基本药 物动力学参数和特征 , 用于指导临床合理和安全用药。 毒代动力学研究的主要目的 : 一是在毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系 ; 二是比较动物 与人的全身暴露来解释毒理试验数据的价值 ; 三是为临床前毒性研究的实验设计 ( 如动物种属 , 试验剂量和用药方 案的设计 ) 提供依据。最终目的是通过不同毒性试验中的毒代动力学研究 , 并与不同的毒性研究结果共同为药物的 安全性提供评价依据。 2 毒代动力学研究的试验设计 根据毒代动力学研究的目的 , 研究药物的毒代动力学的试验设计应注意以下的一些基本原则 : (1) 毒代动力学与药代动力学研究一样 , 要求建立专属性好、灵敏度高的血药浓度测定方法。因此测定方法的建 立和确证应按照药代动力学有关技术要求进行。 (2) 应用临床和动物毒性研究的相同给药途径和药物剂型用于毒代动力学研究 , 以便比较不同种属动物的药物全 身暴露程度与毒性之间的关系。应设计大、中、小三种剂量组。当毒代动力学研究表明大剂量组的药物吸收较低 时 , 最高剂量可用能产生最大暴露的最小剂量。 对所用剂量出现非线性动力学时 , 应注意分析剂量、 暴露与 __毒性 之间的关系。 (3) 应该有适宜的动物数量。全身暴露试验要求有一定的动物数 , 在毒代动力学研究与长期毒性研究同时进行的