李强教授谈胰岛素早相分泌与餐后血糖.docxVIP

李强教授谈胰岛素早相分泌与餐后血糖 胰岛 B 细胞功能缺陷在 2 型糖尿病发生、发展过程中起了极其重要的作用， 其中早相 (第一时相 )胰岛素分泌缺陷是其最早也是最主要的特征。早相胰岛素分 泌减少，是导致餐后高血糖症和高胰岛素血症的重要环节， 而餐后高血糖具有毒 性作用，可加重胰岛素抵抗和 B 细胞功能缺陷，使早相胰岛素分泌进一步受损， 如此形成恶性循环，最终导致糖尿病的发生。 胰岛素早相分泌在正常人中的生理意义 正常人体中葡萄糖刺激 B 细胞导致胰岛素分泌，胰岛素分泌包括基础 (吸收 后 )和刺激后 (餐后 )两种状态，胰岛素对葡萄糖反应的动力学特征是它的双时相分 泌。早在 1968 年， Donald 等人在离体大鼠胰腺葡萄糖灌注 1h 的试验中就观察 到这个现象：第一时相胰岛素分泌速度快，从第 3min 开始持续约 2min 减弱， 随后是胰岛素缓慢释放的第二时相，持续到葡萄糖灌注的结束。同年， Cerasi 等 用葡萄糖输注试验将健康个体同糖尿病患者比较， 发现人体中也存在双相的胰岛 素分泌，并观察到 IGT 者和 2 型糖尿病患者的第一时相分泌峰值降低或完全消 失。 在空腹的非糖尿病受试者中， 胰岛素呈规则脉冲式分泌， 每 12～ 15min 一次， 葡萄糖是刺激人体分泌胰岛素的主要因素。在正常人体中，胰岛 B 细胞接受葡 萄糖刺激的信号直接导致胰岛素分泌， 其动力学特征是胰岛素的双时相分泌。 正 常人静脉注射葡萄糖后， 可诱导胰岛素分泌呈双峰曲线。 快速分泌相包含不同条 件下的两种情况： 当静脉注射葡萄糖后， B 细胞接受葡萄糖刺激， 在 0.5～1.0min 的潜伏期后，出现快速分泌峰，峰值很高可达 250～300mU/L ，持续 5～10min 后减弱，即使通过静脉继续维持葡萄糖浓度也是如此。 该快速分泌相称为第一时 n 相。第一时相在血糖大于 5.6mmol/L 时即可诱发， 是较好地评价胰岛 B 细胞功 能指标，其生理意义在于可以迅速抑制血糖的升高。 第二时相为延迟分泌相， 快 速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰， 其峰值位于刺激后 30min 左右。持续数 小时，直到刺激消失， 或血浆葡萄糖回落至基线水平。 第二时相释放的胰岛素大 约占 B 细胞胰岛素储备的 20%。胰岛素第一时相分泌显示的是葡萄糖促使来自 储存在 B 细胞中分泌胰岛素颗粒的迅速释放，第二时相分泌除了来自储存的分 泌颗粒外，还包括不断新合成的胰岛素。 型糖尿病患者的胰岛素分泌缺陷 在 2 型糖尿病早期阶段，第一时相胰岛素分泌减少或者消失，常低于 50mU/L ，由于第一时相异常导致血糖升高，使第二时相胰岛素分泌量增加，且 分泌峰值时间向后推移。 随着患者胰岛功能的衰竭， 第二时相可无峰值出现， 最 后基础分泌也逐渐消失。 因此，葡萄糖诱导的胰岛素第一时相分泌受损是胰岛Ｂ 细胞功能障碍的最早标志之一。影响糖尿病患者第一时相的因素包括以下方面： 高热量饮食 随着生活方式变化， 人们摄入碳水化合物减少， 肉类等蛋白质、 高脂肪食物 摄入量增多，长期暴饮暴食可增加胰岛细胞负担， 最终导致胰岛功能分泌胰岛素 障碍。 Kashyap 等对有 2 型糖尿病家族史糖耐量正常 (NGT) 的个体和无家族史的 NGT 个体脂质灌注 4d，证明游离脂肪酸 (FFA) 持续增加对有 2 型糖尿病遗传素质 的非糖尿病个体胰岛素分泌，尤其是早相胰岛素分泌具有有害作用。 Marchetti 等通过 FFA 表面灌注证实高 FFA 培育引起早相胰岛素分泌减少。 Wuesten等研 究口服脂肪对健康个体和肥胖的非糖尿病个体胰岛素分泌和葡萄糖耐量的影响， 证明脂负荷促使糖负荷后胰岛素分泌。长期过高的脂肪酸则产生毒性作用。 肥胖 肥胖患者 B 细胞的反应与对照组不同，肥胖患者胰岛素高峰低，持续更久。 研究发现正常糖耐量的肥胖患者发展为糖耐量受损 (IGT) 或 2 型糖尿病早相胰岛 素分泌减少，但非肥胖的 IGT 患者早相胰岛素分泌减少更显著。也有认为正常 糖耐量的肥胖个体已经存在早相胰岛素分泌减少， 其第二时相胰岛素分泌是代偿 性增加的。 3. IRS-1 基因多态性 研究发现， IRS-1 基因多肽性引起 GLY 和 ARG 密码子 972 替换与 2 型糖尿 病有密切联系。 Marchetti 等_对携带有 GLY972-ARG IRS-1 基因多态性胰岛和 IRS-1 基因野生型胰岛比较，发现前者胰腺胰岛素含量减少，胰岛素分泌受损， 成熟颗粒分泌减少，说明携带有 GLY972-ARG IRS-1 的个体 2 型糖尿病易感性 增加，同时与 B 细胞功能早期缺陷有关。 Stumvoll 等对携带有 GLY972-ARG IRS-1 基因多态性的正常糖耐量者和携带野生