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精品文档（可编辑） 值得下载 PAGE1 / NUMPAGES1 GLP―1对非酒精性脂肪性肝病的治疗展望 摘要：非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD） 是代谢综合征在肝脏的组成部分，是全球范围内广泛流行的慢性肝病。NAFLD 的主要危险因素为肥胖及糖尿病，生活方式干预被认为是目前 NAFLD最有效的治疗方法，但许多患者因依从性差致治疗中断，难以获得理想的疗效。因此，寻求有效的治疗药物是目前NAFLD 的研究热点。 关键词：NAFLD；代谢综合征 1 NAFLD 的发病机制 目前NAFLD 的发病机制尚未明确，比较公认的是”二次打击”学说，第一次打击：由于胰岛素抵抗（ insulin resistance，IR） 等使三酰甘油在肝脏中蓄积，引起脂肪肝的发生，使肝细胞容易受损；第二次打击： 氧化应激导致线粒体和细胞色素 P50 产生大量的活性氧类，从而发生脂质过氧化作用，导致大量细胞因子及脂肪因子产生，导致单纯性肝脂肪变进展为NASH。脂肪因子（瘦素、脂联素、抵抗素）和IR在 NAFLD 的发病机制中都起重要作用。瘦素是一个含有 167个氨基酸的蛋质，它既可通过激活转化生长因子 β 来激活肝星状细胞导致肝脏纤维化的发生[1-2]，又可通过降低硬脂酰辅酶 A 还原酶的活性来限制单不饱和脂肪酸的合成，因此具有阻止脂肪肝形成和改善胰岛素敏感性的作用[3]。脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性蛋白质，具有抗炎、抗纤维化、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化、胰岛素增敏及抗肝细胞凋亡的作用。它主要通过激活腺苷酸活化蛋白激酶来增加脂肪酸氧化[4]，激活腺苷酸活化蛋白激酶和去乙酰化酶 1 致使过氧化物酶增生物激活受体γ辅激活物1α去乙酰化来增强其活性，降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化态/还原态比值、增加钙离子内流，及通过脂联素受体1来激活钙调蛋白依懒性蛋白激酶 β 使过氧化物酶增生物激活受体 γ 辅激活物 1α的表达增加，从而产生抗IR 和保护线粒体的作用[5]。脂联素降低程度与肝脂肪变及 NAFLD 的病情严重程度密切相关，它能减轻肝脏和全身系统的IR，减轻肝脏的炎症和纤维化程度[6]。肿瘤坏死因子 α（ tumor necrosis factor alpha，TNF-α ） 、白细胞介素 （ interleukin，IL ） -6、IL-1、IL-8、IL-18等细胞因子与脂联素的相互作用在 NAFLD 发病中起重要作用。Sabio等[7]对 NAFLD 患者及健康人对照研究发现，细胞因子信号转导抑制蛋白 3 是一种通过使胰岛素底物受体蛋白降解而抑制胰岛素受体的蛋白质，IL-6 可以上调细胞因子信号转导抑制蛋白 3 介导肝脏IR的发生。NAFLD 患者与正常人相比，促炎细胞因子 TNF-α、IL-6 显著升高，抗炎细胞因子 IL-4、IL-10则显著降低。TNF-α导致 IR 主要通过抑制胰岛素受体和胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化，从而使胰岛素功能受损，引起葡萄糖利用障碍，下调脂肪细胞葡萄糖载体葡萄糖转运蛋白4的表达，导致葡萄糖输出障碍[8-9]。 2 药物治疗 2.1胰岛素增敏剂 2.1.1二甲双胍 二甲双胍能抑制肠道对葡萄糖的吸收，促进组织对葡萄糖的利用，增加肌肉组织中糖的无氧降解，减少肝内糖的异生，抑制胰高血糖素的释放，改善IR，降低血清转氨酶、体质量指数、IR指数。目前有研究显示二甲双胍改善肝脂肪变和纤维化程度，但对其能降低 NAFLD 患者的转氨酶水平，改善IR及降低组织学评分仍存在争议。 2.1.2噻唑烷二酮类 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（ peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）是一个调节脂肪代谢和炎性反应的转录因子，被激活后可导致脂肪组织对非酯化脂肪酸的摄取增加，脂肪组织的脂肪合成增加，使体内脂肪分布从肝脏转移到脂肪组织，减轻了肝脏脂毒性。它还可调节脂肪组织释放细胞因子，减少 TNF-α 和 IL-6 的生成，增加脂联素的产生，增加肝脏胰岛素敏感性和增强脂肪酸的β氧化。噻唑烷二酮类药物能改善NAFLD 患者肝纤维化、脂肪变、炎症及肝细胞气球样变程度[10]。PPAR-γ还能降低瘦素基因的转录，下调瘦素信使RNA 的水平，减少血清瘦素水平[11]。因此，应用噻唑烷二酮类药物可导致体重增加、脂肪蓄积和摄食量增加。虽然PPAR-γ能降低转氨酶、改善组织学变化及降低胰岛素抵抗指数评分，但因其可能导致患者体质量增加，因此要将噻唑烷二酮类药物作为 NAFLD 治疗的标准药物还有待于进一步研究。 2.2胰高血糖素样肽和-1（ glucagon-like peptide-1，GLP-1） 是一种葡萄糖依赖性肠促胰素，可通过增加脂肪酸氧化，改善肝脏