(医疗药品)新药临床研究的例数估算问题.docx

新药临床研究的例数估算问题 medstar 国家药品监督管理局最近对新药临床研究所需病例数做了规定。 按统计学中样 本例数的估算方法，并不能适应新药临床研究的需要， 因为临床研究的目的不 仅要分析新药疗效，而且要了解新药的不良反应， 所以必须有一定的基本例数 才能满足科研中重复原则的要求。 1新药临床研究的基本例数要求 国家药品监督管理局规定临床研究的完成例数，见表 1。 表1新药临床研究所需的病例数 化学药 临床研究 分期 盲法（对） 开放（例） 中药（试验组（例） 临床试验 I期 / 20 ?30 20 ?30 U期 100 / 100 山期 300（试验组 300 W期 / 2000 2000 等效性试验 临床试验 60 / / 生物利用度 18 ?24 / / 同时规定：①新药临床研究应完成符合统计学要求的临床病例数； ②应在临床 药理基地中选择负责和承担单位，并经核准，如需增加承担单位或在基地以外 的医疗机构进行临床研究，须另行申请并经批准；③临床研究可进行多中心临 床试验，每个中心的病例数不得少于 20例；④第一类新药（化学药）中的避孕 药，U期临床试验应完成不少于100对6个月经周期的随机对照试验 ，川期临床 试验完成不少于1000对12个月经周期的开放试验 ，W期临床试验应充分考虑 该类药品的可变因素 ,完成足够样本量的研究工作。 我国现将临床试验分为4期，即将原来的u期分为期。u期采用随机盲 法对照临床试验，着重于新药有效性的判断，并对安全性作初步评价，推荐临 床给药剂量。川期临床试验采用扩大的多中心临床试验， 在进一步评价有效性 的同时， 着重于安全性的评价， 因此对临床研究所需的病例数也做了相应的规 定。 首先，新药临床研究不得少于以上规定的最低例数。从有效性方面看，若新药 的有效率远大于对照药， 统计学上进行例数估算， 不需按新药临床研究规定的 最低例数即可得到 Pv 0.05的结论，但进行例数估算时，代入公式计算的新药 有效率是一估计值； 另外， 计算出的病例数只有理论意义， 再加上病情、 病种、 病程、医院等诸多因素的影响，若按理论估算的病例数进行临床研究，未必得 出预期的有效率和 Pv 0.05的结论。从不良反应方面看，川期临床试验中若新 药的主要不良反应发生率为 1%，则理论上 100 例患者中有 1例发生，实际试验 中有可能观察不到，如按规定的最低例数做 300 例，则临床试验中有 80% 的把 握度能观察到此不良反应。同样，U期临床做 100例，则有80%的把握度能观 察到发生率约为3%的常见的不良反应；W期临床做 2000例，则有80%的把握 度能观察到发生率约为 0.1%的少见的不良反应。 其次， 新药临床研究还应符合统计学要求。 若试验误差较大或两组有效率很接 近时，按表中的最低数进行试验，则可能达不到显著水平，所以临床医师应掌 握病例数的估算方法， 即根据统计学方法进行理论估算， 再结合临床确定合适 的研究例数。 临床研究进行例数估算时，常取 a =0.05 ,B =0.20是显著性水平，也是假 阳性率，a =0.05表示将来自同一总体的两样本误认为来自不同总体的概率为 5%。(1- B )称为检验效能把握度，B =0.20表示当两总体确有差别水准 有80% 的把握能发现它们有差别。 下文进行例数估算所使用之表格， 均是按 a =0.05 ,3=0.20所估算，新药临床研究所需最低例数的规定，也是以这些表 格和计算为依据的。 需要说明的是，表1盲法试验中病例数指的是“对”，如U期临床试验，盲法 100 ”是指》 100竝0(即例。此处指平行设计或是分层设计，其目的是 加强可比性，更好地均衡。它与统计学上的配对设计 (自身左右配对，自身前 后配对或挛生配对 )不同。后者一般在局部外用药、慢性疾病用药或抗癌药的 研究及某些特殊情况如生物等效性检验中使用。 由于试验性质不同， 统计方法、 例数估算方法也不同。 2有效率显著性检验的例数估算 这是临床研究中最常用的设计类型。对于平行设计或分层设计 ,在初步了解甲 药有效率P1及乙药有效率P2后，按下式估算出每组应取多少例，即可有80%把 握度，得到PV 0.05的有显著性意义的统计结果。其基本公式是： 式中 P=(P1+P2)/2,Q=1- P,U a =1.96, UB =0.842, 故(U a +U 3 )2=7.85, 上式可简化为 统计书籍中用更精密的计算求出数据 ,列成表格，使用时应先算出有效率之差 (D=P2-P1)及较小的发生率(设 P2 P1，女口 P1 V 50% 则 L=P1，女口 P1 50% 则 L=100-P2) ，见表 2 表2平行设计的例数估算表 两率之差 (%)D=P 2-P1 较小率 (%)