IL-32γ调控巨噬细胞极化及免疫抑制功能在多发性骨髓瘤中的作用及机制研究.pdfVIP

浙江大学博士学位论文 第一部分 引言 第一部分 IL-32γ 诱导巨噬细胞极化在多发性骨髓瘤耐药 中的作用及机制研究 引言 多发性骨髓瘤（multiple myeloma ，MM ）是 以恶性浆细胞大量积聚于骨髓为特 征的 B 淋巴细胞肿瘤，为我国第二大血液肿瘤。患者以老年人多见，临床表现为 贫血、骨质破坏和 肾功能损害等[1] 。化学治疗是 MM 最有效的治疗方法，明显改善 了患者的治疗反应率和总生存率，但耐药仍是影响预后的一个主要问题[40] 。 目前 认为，支持和保护 MM 细胞的肿瘤微环境是 MM 耐药和复发的主要原因之一[5] 。 肿瘤微环境 中的细胞成分包括成纤维细胞、巨噬细胞(macrophages ，MΦs) 、树 突状细胞、破骨细胞及其它免疫细胞，其 中MΦs 是 MM 骨髓微环境 中含量最高的 细胞群 [9, 41] 。与正常 MΦs 直接杀伤肿瘤和诱导 NK 细胞及 T 细胞的杀伤肿瘤等功 能不同的是，MM 骨髓微环境 中的MΦs 能够促进肿瘤细胞生长、增殖和血管形成， 并且能够通过细胞表面分子对保护 MM 细胞免于化疗药物诱导的凋亡[11, 42, 43] 。 MΦs 主要分为两种极化亚型，即经典活化的 MΦs （M1 型）和替代性活化的 [44] MΦs （M2 型） 。M1 型 MΦs 以 CD80 和 CD86 等分子为其主要标志，高表达诱 导型一氧化氮合酶 （inducible nitric oxide synthase ，iNOS ），具备杀伤外来抗原和肿 瘤细胞的能力。而 M2 型 MΦs 以 CD163 、CD206 和 Dectin-1 （CD369 ）等分子为 其主要标志，高表达精氨酸酶 1 （arginase 1 ，Arg1 ）和磷酸化的腺苷酸活化蛋 白激 酶 p-AMPK （p-AMP-activated protein kinase ），具有免疫抑制和促进肿瘤生长的功 [45] 能 （图 1.1） 。在不同肿瘤以及 同一肿瘤的不同阶段 MΦs 呈现不 同的表型和功 能。 目前认为，肿瘤早期的 MΦs 以 M1 型为主，发挥抗肿瘤功能，但随着与肿瘤 细胞的相互作用，MΦs 会分化 向M2 型，促进肿瘤的生长和转移[46, 47] 。MΦs 的两 种亚型极具可塑性，调控肿瘤相关 MΦs 的功能，使其发挥杀伤肿瘤细胞的功能是 免疫治疗 中的一个热点[20, 48] 。研究显示，MM 骨髓微环境 中的MΦs 以 M2 型为主， 其含量可随疾病进展而增加[49] 。在纷繁复杂的 MM 骨髓微环境 中，MΦs 的表型和 功能是如何被调控是一大研究热点。 5 浙江大学博士学位论文 第一部分 引言 图 1.1 经典活化 MΦs （M1 型）和替代性活化 MΦs （M2 型）的特征。 1992 年，IL-32 被发现选择性地表达于IL-2 活化的NK 细胞而被命名为NK4[23] 。 2005 年，Kim 等研究团队证实 NK4 具备诱导多种炎性因子分泌的功能，如 TNF- α 和 IL-8 等，被重新命名为 IL-32 ，其生物学功能也被进一步阐明[24] 。目前 已报道 IL-32 存在九种剪切变异体，最常见的为 IL-32α 、IL-32β 、IL-32γ 和 IL-32δ 四种亚 型，其 中IL-32γ 的活性