干预肾素―血管紧张素―醛固酮系统不同环节对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织的影响-.docVIP

精品文档（可编辑） 值得下载 PAGE1 / NUMPAGES1 干预肾素―血管紧张素―醛固酮系统不同环节对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织的影响* 【摘要】 目的：观察干预肾素-血管紧张素-醛固酮系统不同环节对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织的影响。方法：选取6周龄SD大鼠50只作为研究对象，随机分为正常组、模型组、依那普利组、缬沙坦组及螺内酯组，每组10只。采用单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠模型，正常组和模型组于造模前24 h-造模后14 d给予0.9%氯化钠溶液10 mL/（kg?d）灌胃，依那普利组、缬沙坦组及螺内酯组分别于造模前24 h-造模后14 d给予依那普利10 mg/（kg?d）、缬沙坦10 mg/（kg?d）、螺内酯100 mg/（kg?d）灌胃。各组大鼠均于造模后2周处死，收集血、尿标本进行生化检测，肾组织行HE染色及逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）法观察梗阻肾组织TGF-β1 mRNA、血管紧张素原（AGT） mRNA、血管紧张素转化酶（ACE） mRNA、醛固酮（ALD） mRNA的表达。结果：与正常组比较，模型组、依那普利组、缬沙坦组及螺内酯组的血肌酐、尿素氮均不同程度增高，以模型组升高最为明显，比较差异均有统计学意义（P0.05）；五组间24 h尿蛋白比较差异均无统计学意义（P0.05）；依那普利组、缬沙坦组及螺内酯组肾间质损伤指数均高于正常组，但低于模型组，比较差异均有统计学意义（P0.05）；模型组、依那普利组、缬沙坦组及螺内酯组肌酐、尿素氮均较正常组升高，其中模型组升高最为明显，依那普利组、缬沙坦组及螺内酯组间比较差异无统计学意义（P0.05），见表1。 *与正常组比较，P0.05），见图2。 3 讨论 肾间质纤维化是以肾小管萎缩或扩张，肾间质炎性细胞浸润，成纤维细胞形成与积聚及细胞外基质在肾间质中过度沉积为特征的不可逆的发展过程[8]。肾间质的病变程度是决定10年肾脏存活率最重要的影响因素，对肾脏疾病预后的影响较肾小球病变更为重要[9]。UUO模型是以进行性肾间质纤维化为特征的实验性肾病模型，持续输尿管梗阻引起的慢性炎症和间质纤维化可导致肾功能的进行性丧失[10]。 目前研究认为，肾间质纤维化是各种细胞、细胞因子及炎症因子相互作用，导致细胞外基质代谢失衡，在肾间质异常集聚所致，其中转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）是促进细胞增殖和间质纤维化的重要因子[11]。大量的动物实验和临床研究表明，肾小管上皮细胞、成纤维细胞及系膜细胞等肾脏固有细胞TGF-β1表达上调通常与肾间质纤维化密切相关。作为一种强效的致纤维化因子，TGF-β1在肾间质纤维化的发生发展中起重要作用。TGF-β1主要的致纤维化作用表现在：（1）可趋化炎症细胞在肾间质浸润，促使肾小管上皮细胞转化为成纤维细胞，进而产生大量的细胞外基质；（2）抑制多种细胞外基质降解酶的活性，促进金属蛋白酶组织抑制因子-l及纤溶酶原激活抑制因子-1的表达，抑制细胞外基质的降解；（3）增加ECM的受体如整合素的表达，从而增加ECM与细胞的相互作用[12-14]。本实验结果显示，模型组、依那普利组、缬沙坦组及螺内酯组的TGF-β1表达较正常组明显增加，但依那普利组、缬沙坦组及螺内酯组的TGF-β1表达较模型组又明显降低，表明TGF-β1在肾间质纤维化的过程中起促进作用，且依那普利（ACEI）、缬沙坦（ARB）及螺内酯（醛固酮拮抗剂）对肾间质纤维化有一定的防治作用。 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是人体内重要的体液调节系统，RAAS除了存在于循环系统中，还存在于许多组织器官中，如心脏、肾脏、肾上腺等，称为局部RAAS，其主要与组织纤维化和/或重构过程有关。研究表明，随着肾脏的受损，可观察到RAAS的成分如血管紧张素原、血管紧张素转换酶、血管紧张素I和血管紧张素Ⅱ的上调或重新分布。肾脏局部RAAS在肾间质纤维化的形成中具有重要的促进作用，其效应分子血管紧张素Ⅱ（Ang-Ⅱ）和醛固酮是重要的致炎因子，可促进成纤维细胞增殖和细胞外基质的合成，促进肾间质纤维化[15]。AngⅡ是RAAS的主要生物活性成分，是一种重要的细胞因子，具有多重生理学效应，可通过诱导细胞因子、生长因子和黏附分子等的表达发挥其促纤维化作用[16]。有研究表明，AngⅡ可激活肾小管上皮细胞及成纤维细胞，促进TGF-β1的合成和释放，致使肾间质细胞外基质成分的过度产生[17-18]。血管紧张素转化酶抑制剂（依那普利）能有效抑制AngⅡ的合成，减少体内AngⅡ的含量，从而减轻肾间质纤维化的程度[19]。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（缬沙坦）有效地阻断AngⅡ与其受体（AT1）相结合，亦可达到减轻肾间质纤维化的效果。近几