2021西格列汀文献阅读汇报.ppt

西格列汀对动脉粥样硬化的机 制分析 1 、背 景 介 绍 2 、降糖及延缓动脉粥样硬化机制 3 、与其他口服降糖药比较 4 、总结 背景介绍： 2- 型糖尿病是心血管疾病高危因素 , 是导致患者死亡的主要原因之一。 2- 型 糖尿病是一种代谢紊乱疾病 , 其病理生理特点包括胰岛素分泌减少和胰岛素抵 抗。单用或联合传统口服降糖药物可以提高血糖控制水平 , 但是难以长期维持。 为了维持合适血糖水平 , 常需要胰岛素联合口服降糖药物。但是 , 应用胰岛素治 疗后 , 存在低血糖和体重增加等常见不良反应 , 也是制约血糖达标主要障碍。 因 此 , 耐受性良好、兼具心血管保护作用的新型降糖药物 , 成为当今 2- 型糖尿病治 疗的研究热点。 降糖机制（文献 1 ） 近半个世纪之前， 有研究者发现口服葡萄糖比静脉注射同等剂量的葡萄糖所 导致的胰岛 B 细胞胰岛素分泌量显著增加， 从而发现人体肠道内的一些肽 —— 肠 促胰岛素 : 内源性胰高血糖素样肽 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽 (GIP) 。 GLP-1 的功能有 : (1) 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，加速机体组织对葡萄糖 的摄取 ; (2) 抑制胰高血糖素的分泌， 进而抑制糖异生作用 ; (3) 抑制食欲， 增加 饱腹感 ; (4) 抑制胃肠蠕动，延缓胃的排空 ; 当血糖浓度正常或升高时， GLP-1 和 GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺 β 细胞合成并释放胰岛素 。 二肽基肽酶 -4 （ DPP-4 ）也称 CD26 ，是一种跨膜丝氨酸蛋白酶， 于 1966 年首次在小鼠肝脏匀浆中发现。 DPP-4 主要存在于哺乳动物的肾脏、肠 道、肝脏、脾脏、胰 腺上皮细胞、淋巴细胞及内皮细胞。 2003 年首次确定 了 DPP4 的三维结构，人类 DPP-4 的单体由 766 个氨基酸组成，主要有 5 个区 域 : 胞质区 (1 ～ 6) 、跨膜区 (7 ～ 28) 、高度糖基化区 (29 ～ 323) 、半胱氨酸富 集区 (324 ～ 551) 和催化结构域 (552 ～ 766) 。 DPP-4 可迅速且特异性裂解 N 末 端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，相关研究显示 : 肠促胰岛素 GLP-1 及 GIP 在 该位置含有丙氨酸，因而很容易被 DPP-4 降解从而丧失生理活性 。 西格列汀是二肽基肽酶 -4 （ DPP-4 ）抑制剂，在 2- 型糖尿病患者中可通 过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。 西格列汀延缓动脉硬化机制是？ 动脉粥样硬化是一种常见的以慢性炎症反应为主要特征的血管疾病 , 主要累及大中型血管动脉内膜 , 血管内皮受损为其起始环节 , 继而引起血脂 沉积 , 单核细胞聚集 , 泡沫细胞形成 , 平滑肌细胞增生和血管内皮细胞功能紊 乱 , 最终导致动脉粥样硬化病变的形成。血管细胞黏附分子 -1(VCAM-1) 和 细胞间黏附分子 -1(ICAM-1) 主要介导炎症细胞与血管内皮的黏附，降低 两者的表达，是抗 As 治疗的靶点之一。 载脂蛋白 E 基因敲除 (ApoE-/-) 小鼠 35 只（ 7 只正常组， 28 只用 高脂饲料喂养 12 周建立 AS 模型组。将模型小鼠随机分 4 组 ( 均 n=7) ：模型组、 对照组 ( 阿托伐他汀钙片 10 mg/kg· d) 及小、大剂量 (50 ， 200mg/kg· d) 西格 列汀组。给药 6 周后，检测小鼠血脂、血糖、血清胰岛素水平；取主动脉 弓行 HE 染色；测定主动脉细胞间黏附分子 -1(ICAM-1) 、血管细胞黏附分子 -1(VCAM-1) 蛋白的表达。 （文献 2 ） 与模型组和对照组比较，大、小剂量实验组的 LDL-C 显著降低 (P=0 ． 001 ， P=0 ． 006) ，说明西格列汀能降低 ApoE-/- 小鼠 LDL-C 水平，且成剂量依 赖性。 小剂量西格列汀还可显著下调 VCAM-1 ， ICAM-1 蛋白的表 达 延缓动脉粥样硬化机制： 研究结果显示，西格列汀能显著改善 LDL-C 水平，从而可以 减少心血管危险因素；小剂量西格列汀还可显著下调 VCAM-1 ， ICAM-1 蛋白的表达，改善血管内皮功能及炎症反应，延缓或阻 止 AS 进展。 实验纳入 18 只雄性家兔，随机分为三组（每组 6 只）。第一组 饲正常食物 12 周，第二组饲富含胆固醇（ 1% ）食物 12 周，第三组 饲富含胆固醇食物 12 周，从第 6 周开始给予西格列汀口服每天 125 毫克。 （文献 3 ） 在研究开始时、 6 周后、实验结束时分别测血清脂质谱（总胆固醇 — TC 、甘油三酯 — TG 、高密度脂蛋白 — HDL ） 6 周后，实验组