魏敏吉药代动力学与生物等效性.pptVIP

方法的建立 ? 待测标本的特点： – – – – – 药物浓度低，浓度为 ? g/ml, ng/ml, pg/ml 干扰组分多，内源性物质、代谢产物。 标本的量少 不易获得 标本的分解 方法的建立 ? 仪器的选择 – – – – 色谱法：气相色谱法 GC 、 液相色谱法 HPLC 光谱法：少用 生测法： 免疫法：放射免疫、酶免疫等，专一性强、 灵敏度高，干扰少，局限于试剂盒 药代动力学参数及其意义 1. 生物半衰期 (biological half life) t 1/2 t 1/2 =0.693/k t 1/2( ? ) 半衰期数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 吸收半衰期 t 1/2( ? ) 体内残留药量（％） 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 0.39 0.20 0.10 hr 消除半衰期 被消除的药量 50 75 87.5 93.75 96.87 98.44 99.22 99.61 99.80 99.90 . Cmax mg/L tmax hr or min 表观分布容积 (apperent volume of distribution) Vd L 人体体液约为 40L ，细胞外液约为 10 － 20L ，血浆约为 5L 。 Vd=D/C Kel 1/hr t 1/2 =0.693/Kel 单室模型 Kel=K 二室模型 Kel= ? 清除率 (clearance) Cl L/hr 单位时间内药物被从 中消除体液的体积。有 Clr, Clh 之分 曲线下面积 AUC(Area under curve) mg/L.hr 生物利用度 F (Bioavailability) 无单位 绝对生物利用度 相对生物利用度 F=(AUCtest/AUCreference)*100% AUC 0 ? =AUC 0 t +C t /K 波动系数 ：长效、控释制剂需进行多剂量给药达稳态 后研究血药浓度的波动性 FI=2(Cmax-Cmin)/(Cmax+Cmin) PK 参数的意义 T 1/2 ：反映药物在体内消除的快慢，常用来决定给药间隔 Cmax ：反映药物在体内达到峰值时的浓度，决定药物是 否产生药效或带来不良反应。 Tmax ：反映药物达到最高浓度时的时间，决定药物产生 药效或不良反应的快慢 Vd ：反映药物在体内的分布大小 Ke （ ? ）：消除速率常数，反映药物在体内消除的快慢。 CL ：清除率，反映药物从体内消除的快慢。 AUC ：反映药物吸收的大小 F ：试验药的 AUC 相对于对照药的 AUC 大小，反映药物 的吸收相对比（生物等效性） Purpose of BE Studies ? Therapeutic Equivalence (TE) ? Bioequivalent products can be substituted for each other without any adjustment in dose or other additional therapeutic montoring Time of peak drug concentration after oral administration Bioavailability Physicochemical factors affecting bioavailability ? ? ? ? ? ? Drug solubility pK a of drugs Chemical stability Crystalline form Dissolution rate Drug formulation Physiological factors affecting bioavailability ? ? ? ? ? Stomach pH Gastrointestinal motility Liver bloodflow Protein binding (liverfunction) Some conclusions ? Generics of narrow therapeutic index drugs should be avoided. ? If possible, for the study of bioequivalence a cross-over design is to be preferred. 药代动力学和生物等效性研究 的试验设计和要求 试验设计 任务来源： 国家药监局，基金、自拟课题等 研究目的： 新药申报、确定给药方案、研究药物相互作 用、指导临床用药等 受试者选择： ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 年龄 差异小于 10 岁 身高 体重 差异小于 ? 10 ％ 体重指数 (2