病理生理学1细胞凋亡与疾病.ppt

4. 神经酰胺信号系统 电离辐射、 TNF- α 、 Fas 抗原、糖皮质激素 5. 二酰甘油 /PKC 信号系统 6. 酪氨酸蛋白激酶信号系统 负调控作用 apoptosis ? 凋亡的调控 ? 凋亡相关因素 ? 凋亡信号的转导 ? 凋亡相关基因 凋亡的调控 凋亡的调控 apoptosis 凋亡的调控 凋亡的调控 ? 凋亡相关基因 ? 抑制凋亡基因： Bcl-2 ， EIB ， IAP ? 促进凋亡基因： wtP53 ， Bax ， ICE ? 双向调控基因： c-myc ， Bcl-x 一、 BcL-2 族分子 BcL-2 :bcL-2 基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基 因之一 , 其表达的蛋白质 BcL-2 蛋白最初发现于 B- 淋巴 细胞瘤 / 白血病 -2 （ B cell lymphoma/Leukemia- 2,BcL-2) 而得名，与线虫 ced9 基因表达的 Ced-9 分子 在结构上有同源性，具有抗凋亡作用。 BcL-2 的高表 达能阻抑多种凋亡诱导因素所引发的细胞凋亡。如 γ - 射线、糖皮质激素、热休克、多种化疗药物。 抑制凋亡基因 BcL-2 的同源基因和蛋白 其中一类呈抗凋亡作用 ，有 BcL-2,BcL-w ， BcL- X L 、 BFL-1 、 Brag-1 、 MCL-1 ， AI 。 另一类呈现促凋亡作用 的，有 Bax ， Bak, Bok ， BcL-X s ， Bad, Bid, Bik ， Hrk ， Bim 等。 BcL-2 基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚 体或多聚体的能力， BcL-2 家族的蛋白与蛋白相 互作用调节着细胞的存活与凋亡。 BcL-2 抗凋亡机制： 直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用 抑制凋亡蛋白酶的激活 维持细胞钙稳态 P53 基因 ? wtP53 —— 修复受损的 DNA ，如修复失败则诱导细胞凋亡 ? 突变的 P53 失活的 P53 丧失监视 DNA 损伤的功能 射线，毒素 P53 蛋白 + 细胞凋亡 分 子 警 察 促进凋亡基因 apoptosis 双向调控基因 凋亡的调控 C-myc 是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。 编码的蛋白是 DNA 结合蛋白，调控基因转录，在 GF 充 足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基 因。 C-myc Bcl-x 是 1933 年发现的一类与 Bcl-2 相关基因。 Bcl-xl —— 抑制细胞凋亡。 Bcl-xs —— 促进细胞凋亡。 apoptosis ? 概述 ? 凋亡过程与调控 ? 发生机制 ? 凋亡与疾病 ㈠氧化损伤 1. 氧化应激（ oxidative stress ）的概念 ------ 指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足， 导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。 氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。 2. 氧化应激引起细胞凋亡的可能机制： ① DNA 受损激活 P53 基因 膜通透性 ↑ Ca 内流 ↑ DNase ②生物膜损伤 ΔΨm↓ 脂质过氧化产物 ↑ ③多聚 ADP 核糖合成酶活化， NAD ＋ 耗竭， ATP 大量消耗 ④可活化 NF-kB 、 AP-1 ，加速细胞凋亡相关的一些基因表达 ㈡ 钙稳态失衡 Ca 2 ＋ 作为许多细胞生命活动的第二信使，在细胞凋亡中 的作用也倍受关注，凋亡发生时胞浆中 Ca 2 ＋ ↑ ，并激活 凋亡过程中的关键酶类，其诱导细胞凋亡的机制为： ①激活 Ca 2 ＋ /Mg 2 ＋ 依赖的 DNase ②激活谷氨酰胺转移酶（ GTase ），促进凋亡细 胞中蛋白广泛交联，有利于凋亡小体的形成 ③激活 Ca 2 ＋ 敏感的