17缓释控制制剂.ppt

第十二章： 缓释、控释制剂 一、基本概念 ? ( 一 ) 缓释、控释制剂的概念 ? 1. 缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释 放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规 定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物 ，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或 有所减少。 ? 2. 控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以 设定速度释放药物的制剂。一般在规定的介质中 ，按要求恒速或接近恒速释放药物，与相应的普 通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少，使 血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的 制剂。 ? 缓释控释制剂的特点： ? （ 1 ）对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可 以减少给药次数，方便使用，从而大大提高病人 的服药顺应性，特别适用于需要长期服药的慢性 病病人。 ? （ 2 ）血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利 于降低药物的毒副作用。 ? （ 3 ）减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大 药效。 ? 缓释、控释制剂虽有上述的主要特点，但也存在 着一些问题，如在临床使用中剂量调整缺乏灵活 性等。 缓 ( 控 ) 释制剂的处方设计 ? ( 一 ) 影响口服缓 ( 控 ) 释制剂设计的因素 ? 1. 药物的理化因素 （ 1 ）剂量大小：口服单剂量在 0.5 ～ 1.0g 对缓释制剂仍 适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量 与毒副作用。 ? （ 2 ） pKa 、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的 药物易通过脂质生物膜，应注意消化道 pH 对药物释放 的影响。溶解度＜ 0.01mg/ml ，本身具有缓释作用。设 计缓释制剂时药物溶解度＜ 0.1mg/ml 不适宜。 ? （ 3 ）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数 大的，在机体内滞留时间长。油、水分配系数小时， 不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。 ? （ 4 ）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好 ? 2. 生物因素 （ 1 ）生物半衰期： 24h ＜ t 1/2 ＜ 1h 不宜制 成缓释制剂， t 1/2 ＞ 24h 的药物本身就具有 缓释作用。 （ 2 ）吸收：吸收的半衰期应控制 3 ～ 4h 的药物，否则不利于吸收。 （ 3 ）代谢：吸收前有代谢的药物，不适 宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需 加入代谢的抑制剂。 ? （二）缓释、控释制剂的设计 ? 1. 药物选择 （ 1 ） t 1/2 =2 ～ 8h 适宜； 12h ＜ t 1/2 ＜ 1h ， 不适宜制成该类制剂 （ 2 ）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收 很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓 释、控释制剂。 ? 2. 设计要求 （ 1 ）生物利用度：缓控制剂的相对生物 利用度应为普通制剂的 80 ～ 120% （ 2 ）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度 应小于或等于普通制剂。 （ 3 ）缓释、控释制剂的剂量计算 一般可根据经验，参考该药物普通制剂的 剂量换算。如：某普通制剂每日三次，每 次 100 ，若制成每日一次的缓控释制剂， 一次剂量可为 300 。也可采用药物动力学 的方法计算。 ? （ 4 ）缓（控）释制剂的辅料 1 ）阻滞剂 ①疏水物质：脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植 物油、硬脂醇等可延滞水溶性药物的溶解，释放 ，主要作溶蚀性骨架材料。也可作缓释包衣材料 ，肠衣材料也有阻滞作用。 ②肠衣材料： CAP 、 Eudragit L 、 S 型、 HPMCP 、 HPMCAS 2 ）骨架材料 ①亲水性骨架材料： MC 、 CMC-Na 、 HPMC 、 PVP 卡波普、海藻酸盐、壳多糖等。 ②不溶性骨架材料： EC 、聚甲基丙烯酸酯、聚氯 乙烯、聚乙烯、 EVA 、硅橡胶等。 ③溶蚀性骨架材料：同阻滞剂。 3 ）增黏剂： CMC-Na 、 HPMC 、 PVP 第二节 缓释、控释制剂的释药 ? 一、溶出原理 ? 药物的释放速度受其溶出速度的限制，溶出速度 慢的药物显示出缓释的性质。因此采取措施降低 药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长 药效的目的。根据 Noyes — Whitney 方程式，药 物的溶出速度受药物的溶解度，药物粒子的表面 积等因素影响。利用溶出原理达到缓释作用的方 法很多，包括制成溶解度小的盐或酯、控制粒子 大小、以及将药物包藏于具有缓释作用的骨架材 料中等。具体的方法有下列几种： ( 一 ) 制成溶解度小的盐或酯 ( 二 ) 与高分子化合物生成难溶性盐 ( 三 ) 控制粒子大小 ( 四 ) 将药物包藏于溶