肾小管间质纤维化的发病机制及治疗进展.docVIP

第三十六章肾小管间质纤维化的发病机制及治疗进展 肾脏纤维化是各种不同病因的慢性肾脏疾病进展到终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)的共同病理过程，包括肾小球硬化与肾问质纤维化。近年来大量研究表明，肾功能 的损害稈度与小管间质病变的严重程度密切相关。肾小管间质损害稈度是反映肾功能下降严 重程度和判断预麻最重要的指标。因此，研究肾间质纤维化的分子机制，探索有效的防治措 施，对延缓ESRD的进稈，延长患者寿命意义重大。 一、肾小管-间质纤维化的发病机制 肾小管?间质纤维化几乎是所有慢性肾脏疾病发展到后期的病理学特征，它以肾间质中 细胞及胶原成分聚集增多、伴肾小管萎缩和扩张变形、小管周用毛细血管减少、荒废、肾单 位进行性破坏、致肾小球滤过率持续下降为特点。Eddy将肾小管间质纤维化过程大致分为 四期，第一期是细胞活化和损伤期，表现为肾小管上皮细胞被活化，单核细胞迁移到肾间质, 并成熟为巨噬细胞，肌成纤维细胞(myofibroblast, MFB)开始在间质聚集，这些细胞释放 促进炎症发生的可溶性物质。第二期是致纤维化信号转导期，致纤维化作用的细胞因了和血 管活性物质释放，如TGF- 3 . CTGF、Anglk PDGF等，同时也释放抗纤维化作用的IFN-y 和HGF。第三期是纤维形成期，表现为基质蛋白合成增加和(或)降解减少，间质内原有 的和新形成的基质蛋H开始沉积。第四期是肾脏结构毁损期，表现间质基质蛋白过度沉积, 小管及管周毛细血管网毁损，完整的肾单位减少，肾小球滤过率下降，最终导致肾脏硬化。 经典的观点认为肾小管?间质纤维化的主要过程为：各种致病因素引起肾脏损伤麻，肾小管 上皮细胞释放致炎因-了，如趋化因了(MCP?1、RANTES. IL-8. IL-10)和化学趋化物，诱 导巨噬细胞浸润到肾间质。巨噬细胞和活化的肾小管上皮细胞释放大量的细胞因了，这些细 胞因了及血管活性物质激活肾间质I占I有细胞，一方面促使间质成纤维细胞和小管上皮细胞转 变为肌成纤维细胞，合成大最的胞外基质(extracellular matrix, ECM),另一方面［tl于基质蛋 白降解酶活性降低，蛋白酶抑制物活性增强，因此ECM大量堆积，促使小管间质纤维化的 发生。 肾间质成纤维细胞和肌成纤维细胞 正常情况下间质成纤维细胞处于静息状态，是一类低代谢、非激活状态的细胞，其表面 标志有波形蛋白(Vimetin) ＞成纤维细胞特异性蛋白1 (fibroblast specific protein 1, FSP-1) o 它能合成许多胞外基质成分如纤维连接蛋白(fibronectin, Fn) 胶原I、胶原III和胶原V, 同时它们也是ECM降解酶的一个主要来源，从而调节胞外基质代谢，对维持ECM内环境 稳定具有重要作丿IJ。各种刺激损伤因素如炎症细胞浸润、细胞因了、细胞?细胞育接接触、 缺氧及高血糖等都能诱导成纤维细胞活化增殖，发生表型改变，获得表达a平滑肌肌动蛋白 (a -smooth muscle actin, a -SMA)的肌成纤维细胞。无论原发疾病如何，在肾间质纤维化发生 发展过程屮，a-SMA阳性的肌成纤维细胞(MFB)是导致病理条件下肾间质屮ECM过度 沉积的主要效应细胞。它的来源尚未完全淸楚，有以下几种可能①间质固有成纤维细胞：研究发现在一些致病因了的作用下，通过细胞因了的释放、细胞问相互作用、细胞外基质影响 及环境因索的刺激,成纤维细胞可转为肌成纤维细胞；②骨髓源性干细胞；③循环纤维细胞; The Origin ?f the Renal Fibroblasts④小管上皮细胞间充质转变(epithelial mesenchymal transition, EMT), 其屮 EMT是肾脏纤维化屮MFB的主要来 源。在纤维化疾病愈合过程中，这些 活化的成纤维细胞是怎样被清除的尚 未阐明，可能有①细胞凋亡(cell apoptosis)；②恢复到静息的表型 (quiescent phenotype)。因此深入理 解肌成纤维细胞的生理清除，对于我 们开发抑制小管间质纤维化进展的治 The Origin ?f the Renal Fibroblasts 肾小管上皮细胞■间充质细胞转分化(EMT) 1. EMT的定义 EMT指成熟的上皮细胞失去其上皮表型，而获得未成熟的间充质表型的过程。发冇生 物学的研究早已阐明，在胚胎三胚层结构的形成屮，上皮母细胞正是通过EMT的方式形成 屮胚层的原始间充质细胞。随示，屮胚层的间充质细胞通过“间充质细胞向上皮细胞转变” 的方式产生次级上皮细胞，而次级上皮细胞再次通过EMT的方式形成屮胚层和内胚层其他 结构的细胞。成体分化发冇成熟的上皮细胞在炎症、创伤等因素的作用下，又通过EMT产