外源化学物致癌作用.pptVIP

2021/3/27 * 第三节 化学致癌机制 2021/3/27 * 机制 外源化学物致癌物诱导的肿瘤发生 可能是两种机制共同作用的结果。 化学致癌作用:多因素、多基因参与的多阶段过程。 －体细胞突变致癌学说:DNA碱基序列的改变,造成DNA损伤而引发的肿瘤的遗传毒性机制。 －非突变致癌学说:对DNA外靶分子作用的非遗传毒性机制。 2021/3/27 * 一、体细胞突变学说 理论依据: －－致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变。 －－大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性。 －－DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生。 －－在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性 －－肿瘤细胞来源于单细胞克隆。 －－癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在。 2021/3/27 * （一）DNA加合物（DNA adduct) 致癌物多数具有遗传毒性,具有遗传毒性的致癌物尽管化学结构和性质不尽相同,但有一共同的特点,即一般都是亲电子剂。 亲电剂+DNA亲核物 → 加合物 →DNA损伤→ 部分细胞恶性转化 →肿瘤 DNA加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用,是引起肿瘤的直接原因之一。在肿瘤防治、人群生物监测、环境化学物暴露风险评价有应用价值。 2021/3/27 * （二）原癌基因、癌基因及抑癌基因 1.原癌基因（pro-oncogene）: 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。 正常情况下呈静止状态,对细胞无害且具有重要生物学功能（调控细胞生长分化,促进细胞分裂、增殖等）。 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 原癌基因 功 能 相关肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ erb-B 受体酪氨酸激酶,EGF受体 星形细胞瘤、 卵巢癌、 ras G-蛋白　 肺癌、结肠癌、膀胱癌等 src 非受体酪氨酸激酶 罗氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶　 慢性髓性白血病 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 2021/3/27 * 2.癌基因（oncogene）: 是指细胞内或病毒内存在的,能诱导正常细胞发生转化,使正常细胞获得一个或多个新生物特性的基因。 癌基因实质上是一类被激活的基因,所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。 2021/3/27 * 己知的细胞癌基因分为下列四类: 1 蛋白激酶类 2 信息传递蛋白类 3 生长因子及其受体类 4 核内蛋白类 癌基因点突变是导致癌基因活化的主要形式。 2021/3/27 * 3.抑癌基因（anti-oncogene）: 是正常细胞分裂生长的负性调节因子,其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性。或称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）.这类基因对细胞的生长、增殖和分化起负调节作用,即抑癌作用。 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 抑癌基因 功 能 相关肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ Rb 转录调节因子 RB、成骨肉瘤、胃癌 P53 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、 WT 负调控转录因子 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、 DCC 细胞粘附分子 直肠癌 p21 CDK抑制因子 前列腺癌 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 2021/3/27 * 化学物通过代谢产物或直接作用于遗传物质,使其发生突变,并使原癌基因活化成癌基因或抑癌基因失活,细胞成为具有发展为肿瘤潜能的引发（或启动）细胞。 2021/3/27 * （三）DNA修复与化学致癌 正确修复:受损的DNA完全回复原有的结构与功能,不发生突变 。 错