已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）培训.pptx

作者-惠儿 2021. 4. 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）培训 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 目 录 概述 变更内容、验证内容 基本原则及要求 参考文献 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行） 2021年2月10日起施行 一、概述 ◎本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂的变更研究，供药品上市许可持有人/原料药登记企业（以下简称持有人/登记企业） 开展变更研究时参考。 ◎持有人/登记企业完成研究工作后，按照《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》、《药品上市后变更管理办法（试行）》的规定，通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。 ◎本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。 根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险， 本指导原则对所述及的变更分为三类：  I类：微小变更 对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的可能性为微小的变更 II类：中度变更 对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的可能性为中等的变更 III类：重大变更 对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的可能性为重大的变更 二、基本原则及要求 （一）持有人/登记企业是变更研究的主体 1、设计并开展变更研究工作 2、全面评估变更对药品的影响 （二）关联变更 （三）关于研究用样品的考虑 各项研究（如处方研究、工艺研究与验证、相容性研究、密封性研究、溶出度比较研究、杂质谱比较研究（包括致突变杂质、元素杂质等）、检测方法学验证、稳定性研究等）应符合相关指导原则要求。在进行药学对比研究时，如果变更前的药品是按照质量和疗效与参比制剂一致的技术要求批准上市的，可以考虑与变更前药品进行药学对比研究。对于需要进行体内等效性研究的，通常建议选择与参比制剂进行对比研究。参比制剂应符合国家药品监督管理局的相关要求。 （四）稳定性研究的考虑 （五）关注原辅包变更对制剂的影响 三、变更原料药生产工艺 四、变更制剂处方中的辅料 五、变更制剂生产工艺 六、变更制剂所用原料药的供应商 七、变更生产批量 八、变更注册标准 九、变更包装材料和容器 十、变更有效期和贮藏条件 十一、增加规格 十二、变更生产场地 三、变更原料药生产工艺 变更原料药生产工艺主要指化学合成原料药生产工艺或半合成原料药的化学合成及之后生产工艺的变更，一般包括变更合成路线（如延长/缩短合成路线，变更起始原料等）、变更生产条件、变更物料控制/过程控制及其它可能的变更。 在本指导原则中，当对比研究结果符合以下条件时，则可认为杂质谱一致： ①新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》 及 ICH Q3A 等规定的鉴定限度； ②已有杂质（包含立体异构体）及杂质总量均在质量标准规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内； ③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》及 ICH Q3C 等的有关规定； ④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》及 ICH Q3D 等的有关要求。 ⑤应参考 ICH M7 对致突变杂质进行考察，必要时进行控制。 （一）微小变更 1、变更情况 （1）增加新的生产过程控制方法或制订更严格的过程控制限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。 （2）提高起始原料、中间体的质量标准。 （3）变更原料药生产工艺中所用反应试剂、溶剂的质量标准或级别，但不降低反应试剂、溶剂的质量。 （4）变更最后一步反应之前的工艺步骤中使用的生产设备，或变更最后一步反应及之后工艺步骤中使用的生产设备且材质、设计和工作原理不变，原料药杂质谱或关键理化性质（如粒度、晶型等）不变。 （5）变更起始原料的供应商（指实际生产者，以下同），起始原料的合成路线不变，且起始原料的质量不降低。 2、研究验证工作 （1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究。 （2）对变更后一批样品进行检验，应符合质量标准的规定。 （3）在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。 （二）中等变更 1、变更情况 （1）在批准工艺路线基础上延长工艺路线，将原起始原料作为中间体，其中延长的工艺路线与原起始原料一致。 （2）变更起