手性药物的制备技术.pptxVIP

;;临床药物 1850种;在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。;我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。;;由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。;对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。 ;1850;六、手性药物与生物活性之间的关系;2、手性药物与生物活性之间的关系;阿替洛尔 （ER:12）;（二）两个异构体有完全相反的药理作用;（三）一个异构体有毒或有严重的副作用;（四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药;（五）两个异构体活性不同，合并用药有利;（五）两个对映体具有完全相同的药理作用 ;;第二节 手性药物的拆分方法 ;外消旋体混合物;具有一定光学纯度的立体异构体的纯化;非对映体结晶法;拆分剂的种类;(D,L)-PG;三、色谱拆分法;色谱拆分法;手性固定相(chiral stationary phase)法;目前已开发和应用的CSPs;手性识别机理（1）----三点作用原理;手性识???机理（2）----手性空穴与包容;操作不连续 固定相利用率低，产率较难提高 流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高;移动床(moving bed)色谱法;龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动，而流动相从下向上移动。从而强保留组分随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流动相逐渐上移。 这时可实现连续生产，与普通的色谱操作相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产品浓度高，产率提高。;模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography);其它拆分新技术－超临界色谱法;一些可用作超临界流体的物质 ;;R P;例如,R异构体反应速度很快，(kRkS)，最初R和S各占50%，动力学拆分的结果是：;生物催化的动力学拆分;化学催化的动力学拆分;;（二）两个异构体有完全相反的药理作用;（五）两个异构体活性不同，合并用药有利;色谱拆分法;模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography)