心血管系统药物药物化学.pptxVIP

第六章 心血管系统药物 特点 种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学，较复杂 分类（作用靶点） 受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等 分类（药效） 调血脂药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 强心药 抗血栓药 止血药 ····· 第一节 调血脂药 Lipid Regulators 血脂 血脂是血液中所含有的脂质及与载脂蛋白形成的脂蛋白。 如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯。 各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常 脂蛋白(Lipoproteins) 乳糜微粒(Chylomicron CM) 极低密度脂蛋白 （Very Low Density Lipoprotein VLDL) 低密度脂蛋白 （Low Density Lipoprotein LDL) 高密度脂蛋白 （High Density Lipoprotein HDL) 高脂血症 是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。 胆固醇≥ 230mg／100ml 甘油三酯≥ 140mg／100ml 高血脂的原因 过度摄取或脂质代谢失常 有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易激动、精神处于高度紧张状态者。 肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。 高血脂与动脉粥样硬化 调血脂药的分类 主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 胆固醇 阻断 吸收 促进 阻断 生物转化 代谢 胆固醇吸收抑制剂 HMG-CoA还原酶抑制剂 内源性来源 （肝内生物合成） 外源性来源 胆酸 脂蛋白、胆固醇酯等 树脂类药物 体内胆固醇的来源、转化及相关药物的作用 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 苯氧乙酸类（贝特类） 影响脂蛋白代谢 烟酸类 影响脂蛋白产生 胆固醇的合成 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。 Acetyl-CoA HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A Mevalonate 甲羟戊酸 Isopentenyl pyrophosphate Isopentenyl adenine Farnesyl pyrophosphate Coenzyme A Dolichol Cholesterol 胆固醇 HMG-CoA reductase 作用部位 1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMG－CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究 西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究 不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药 默克公司开发的Lovastatin，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物 Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的 HMG-CoA还原酶抑制剂-1 HMG-CoA还原酶抑制剂-2 HMG-CoA还原酶抑制剂-3（人工合成） 西立伐他汀：因毒性太大，引起横纹肌溶解， 已被FDA撤销 三部分组成内酯环六氢萘环中间链 结构特点 →活性必需→1位通常连有酯基→乙撑基或乙烯撑基 部分为前体药物 作用特点 部分药物直接使用β-羟基酸结构如普伐他汀 结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物 内酯环能迅速水解 产物β-羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少 洛伐他汀 体内活化 Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物 成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物 代谢 辛伐他汀 Simvastatin 半合成品 Lovastatin的甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin强一倍 普伐他汀 Pravastatin Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐 半合成品 适合于原发性及继发性高胆固醇血症 阿托伐他汀 Ato