第三章药物制碎剂的稳定性.pptVIP

外消旋化作用： 左旋莨菪碱也可能发生外消旋化作用而失效。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。 差向异构化作用：是指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素。毛果芸香碱。麦角新碱。 2.???几何异构化 药物的反式异构体与顺式几何异构体的生理活性具有差别。例如，维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了发生能发生氧化外，还可发生几何异构化作用（在2, 6位形成顺式异构体），活性降低。 （二）聚合作用 聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。氨苄青霉素浓的水溶液聚合反应：?-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物，高聚物，过敏反应。 （三）脱羧作用 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在下很易脱羧，生成间氨基酚，还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产生对氨基苯甲酸以外，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质--盐酸普鲁卡因注射液易变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳（实质上是脱羧作用），故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳抑制脱羧作用。 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 一处方因素对稳定性的影响及解决方法 处方因素对制剂稳定性影响很大，主要包括pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素。 （一）pH的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化。此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数k的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] 式中，k0——参与反应的溶剂分子的催化速度常数； kH+，kOH-——酸催化速度常数和碱催化速度常数。 在pH很低时,[H+][OH-] ,主要是酸催化 lgk = ? pH+ lgkH+ 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。 设Kw为水的离子积,即Kw=[H+][OH-]， [OH-]= Kw/[H+]，故在pH较高时[H+][OH-]得： lgk = pH + lgkOH- + lgKw 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。 反应速度常数k与pH关系的曲线：pH-速度图。 最低点所对应的pH值，即为最稳定pH，常以pHm表示。 pH-速度图有各种形状，典型的V型图不多见。 硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图呈V型（硫酸阿托品水溶液最稳定pHm为3.7）。 某些药物水解的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸；盐酸普鲁卡因pH-速度图有一部分呈S型。 pHm （二）广义酸碱催化的影响 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子H+的物质为广义的酸，接受质子的物质为广义的碱。这种催化作用即为广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。 广义的酸碱：如醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液(NaH2PO4)、枸橼酸盐、硼酸盐等。 增加缓冲液浓度的方法（pH恒定），来观察观察缓冲液对药物的催化作用。 在实际生产中，尽可能选用低浓度或没有催化的缓冲系统。 （三）溶剂的影响 溶剂对稳定性的影响比较复杂。对于易水解的药物，采用介电常数较低的非水溶剂（如乙醇、丙二醇等）而使其稳定。下式可以说明介电常数?对药物稳定性的影响。 lgk = ? k* ZA ZB / ? + lgk? 式中：k——降解速度常数；k?——溶剂的 ?=?时的降解速度常数，?——介电常数；K* ——固定温度下的常数；ZA 和ZB ——溶液中药物A和溶剂B所带的电荷。 当ZA ZB= （+） 时， ? ? ， k ? ； 当ZA ZB= （?） 时， ? ? ， k ? 。 （四）离子强度的影响 电解质调节等渗，盐（如某些抗氧剂）防止氧化，缓冲剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明： lgk = lgko + 1.02 ZAZB ?0.5 式中，k——降解速度常数；ko——溶液无限稀时(?=0)的降解速度常数；?——离子强度；ZAZB——溶液中离子所带的电荷. 当ZA ZB= （+） 时， ? ? ， k ? ； 当ZA ZB= （?） 时， ? ? ， k ? ； 当ZA ZB= 0 时， ? ? ， k 不变（药物是中性分子） （五）表面活性剂的影响 一般来说，加入表面活性剂后，由于形成胶束（胶团）可使药物的稳定性增