无菌生产工艺验证.ppt

无菌生产工艺验证的主要内容与方法 内容 前言 - 药品的风险 无菌生产工艺验证原则与申报资料要求 无菌生产工艺验证的内容与方法 无菌生产工艺的再验证 小结 一、前言 药品的风险取决于其给药途径 1类 – 注射剂 （静脉，肌内，皮内，皮下，脊椎腔，动脉内…） 2类 – 口服制剂 3类 – 局部给药 手术、烧伤及严重创伤 眼部给药 耳、鼻及呼吸道吸入 阴道、尿道给药 直肠给药 4类 – 含动物组织的口服制剂 5类 – 兼用途径 注射剂的风险 风险1 - 微生物污染 风险2 - 热原的污染 风险3 - 不溶性微粒 风险4 - 纯度 其他风险： 安全性（组织的刺激性，毒性发应） 渗透压 pH 注射剂风险控制手段 微生物污染风险 – 注射剂必须是无菌 热原污染 – 控制限度 不溶性微粒 – 控制限度 纯度 – 原料工艺 无菌药品的制造工艺类别 最终灭菌工艺 先将药品的各个部件（产品，容器和密封件）在符合要求的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器中进行灭菌处理（通常使用热力学灭菌或辐射灭菌）。 无菌生产工艺 药品的各个部件（产品，容器和密封件）分别经过灭菌处理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，但产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理。 如何制造出高质量的无菌药品？ 对生产工艺的深刻理解 识别、评估各工艺步骤对无菌性，热原，微粒等质量因素及其影响程度 在工艺过程中采取有效控制手段 对这些手段的有效性进行验证 遵循相关法规的要求 二、无菌生产工艺验证原则与申报资料要求 无菌生产工艺验证原则 以无菌保证为核心，在充分评估工艺各步骤微生物污染风险的基础上，利用现有的科学技术，对风险控制手段的有效性进行确认。 无菌工艺无菌性的保证因素 遵循的法规要求 中国GMP有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬浮粒子、沉降菌和浮游菌检测的国家标准 《药品生产质量管理规范实施指南》中有关无菌生产的指导原则 《药品生产验证指南》 FDA《无菌生产工艺指南》 FDA《工艺验证一般原则》《新药申报资料对灭菌工艺验证的要求》 欧盟GMP附录1《无菌药品生产》 美国FDA要求的新药申报资料 1.???????? 适应症 2.???????? 药学和毒理学研究 3.???????? 化合物研究 4.???????? 生产工艺 5.???????? 标准和控制 6.???????? 微生物学研究 7.???????? 现场检查 8.???????? 样品测试 9.???????? 动物试验 10.???? 临床研究 11.???? 生物利用 FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证的要求 原则：只有当药品的检验方法、生产设施、工艺流程、包装等能确保药品的性质、含量、质量和纯度时，新药申请才会被批准 资料要求：无菌药品的工艺验证必须包含在申报资料中 两级责任制： CDER负责资料的审核 地方药监负责现场核查 目的1：申报资料的真实性 目的2：GMP符合性检查 FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证具体内容要求（1） A. 厂房和设施 布局图，包括洁区划分 设备分布图 B. 总体生产流程介绍 产品过滤 溶液储存时间 关键操作 C. 容器、密封部件、设备和器具的灭菌去热原过程 分别灭菌溶液的工艺过程 完整的批生产记录 FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证具体内容要求（2） C. 培养基灌装的程序和标准 灌装房间 密封系统类型和尺寸 每个容器灌装体积 培养基类型 灌装数量 培养数量 阳性数量 培养条件 灌装日期 挑战条件叙述 环境监测 产品正常工艺和培养基灌装工艺的工艺参数 FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证具体内容要求（3） E. 培养基灌装失败时的措施 F. 环境监测 应用的微生物方法 监测酵母菌、霉菌和厌氧菌的方法和频率 超标时的措施 G. 密封系统完整性 H. 无菌检查方法和放行标准 I. 内毒素检查方法 J.有关上述所有内容的文件列表 三、无菌生产工艺验证的具体内容和方法 厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA， WFI系统） 器具、容器的灭菌除热原过程 灌装部件、胶塞的灭菌过程 洗瓶、干热去热原过程 配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程 过滤除菌过程 灌装过程（环境、人员监测） 容器密闭性 综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验） 实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查） 3.1 原辅料的控制 无菌原料药 其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行 包装和运输应是考察重点 非无菌原料或辅料 尽可能降低微生物负荷- 50CFU/g 生产的洁净环境 设备与其他物料及人员 生产用水 非无菌原料或辅料关键控制点 精烘包阶段环境至少十万级以上 人员着装、人流物流控制，环境清洁规程