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细胞凋亡及其调控的分子机制;细胞凋亡的发现;第一节 凋亡细胞的特征及生物学意义;1. 细胞核的变化;3. 凋亡小体的形成;凋亡时细胞的形态学改变;(二) 细胞凋亡的生化特征;DNA FragmentationNucleosomal Banding Pattern;3. 其它生化改变;(二)细胞凋亡与坏死的区别-1;;二、细胞凋亡的广泛性及其意义; 细胞凋亡的生物学意义;细胞凋亡的发生机制;(一)caspase家族与细胞凋亡;已在哺乳类中发现14种,分为3个亚类:
Caspase-1亚家族,Caspase-2亚家族,Caspase-3亚家族
亦可根据前体分子(procaspase)N端的原结构域(prodomain)???为2类:
具”Long-prodomain”的启始分子(initiator), 如-8、-9、-10等,为蛋白酶级联反应的启始者,其活化后再切割和活化下游Caspase;
具”short-prodomain”的效应分子(effector),如-3、-6、-7等,作为上游酶的底物被切割活化,再作用于多种蛋白质或酶,促使细胞凋亡。;2. Caspase的结构特点和活化机制;3. Caspase活化的级联反应过程;4. 效应caspase引起细胞凋亡的机制;(二) 介导细胞凋亡的其他酶类;二、细胞凋亡的信号传递途径;(一)死亡受体介导的细胞凋亡;“死亡结构域”
概念:是凋亡信号受体共有的、存在于胞内的转导细胞凋亡所必需的一段高度同源的aa序列。
种类:
FADD:fas-associated death domain (Fas相关的死亡结构域);
TRADD: TNF recptor-associated death domain (TNF1受体相关的死亡结构域);
RIP:receptor interacting protein (受体相互作用蛋白)(含相似的死亡域)
DD的活化或过表达都会导致细胞凋亡.;TNF;(二)线粒体相关蛋白的凋亡诱导途径;线粒体释放的凋亡诱导分子
在多种诱导因子(如Bax过表达、UV照射)作用下, MPT开放和外膜破坏;
线粒体释放多种凋亡相关分子,如CytC、Smac、Endo G等
细胞色素C:
释放到胞质中的CytC,可特异性地结合接头蛋白Apaf并使之寡聚化,
Apaf借助N-端caspase 相关征蓦结构域(CARD),直接蓦集多个caspase-9并使之活--------凋亡。;(三)细胞核凋亡诱导途径(略);粒酶B诱导细胞凋亡的途径
CrB由CTL分泌进入靶细胞胞浆后,其丝氨酸蛋白酶在胞浆pH7.0条件下发挥最佳活性,切割胞浆和核中的多种底物;
以此介导的死亡途径是多层次、多水平的,以便快速清除异常细胞;
Caspase依赖的死亡通路是CrB介导细胞死亡的重要途径之一:
在体外,pro-Caspase家族中,除-1外其余的都可被CrB切割活化,-10和-7是CrB的最适底物;
线粒体介导的死亡途径是另一个重要的途径:
需要多种蛋白质(如Bax、Bid、Bak)参与,与线粒体膜通透性及Δψm 有关。;;第三节 细胞凋亡的调控;P53的结构:
p53基因位于人染色体的17 p13.17,编码53kDa的P53蛋白转录因子;
野生型P53蛋白由393aa组成,活性形式为四聚体;
自N端起包括:转录活化区、DNA结合区、四聚体化区和C-调节区;
C-端的26aa构成一个开放的结构域,易被降解或磷酸化修饰,受其他蛋白调节。;P53的表达与活性调节
正常状态下:
胞浆P53水平很低,半衰期很短,
胞内P53被严格监控,受HDM2的负反馈调节,并通过泛素降解途径调节P53水平。
异常情况下:
当细胞DNA损伤、纺锤体丝断裂、癌基因异常表达等细胞生存面临威胁时;
P53水平迅速升高和活化;;P53对细胞凋亡和细胞周期的调节作用
野生型P53蛋白:
具维持细胞生长、抑制恶性增殖的作用;
P53蛋白作为“基因警卫”负责维持基因组的完整性、DNA损伤修复和细胞周期的正常运转;
如果损伤不能修复, P53就激活那些诱导凋亡的基因表达,使细胞进入凋亡状态。
突变型P53蛋白:
丧失抑制细胞恶性增殖功能,p53基因突变是50%以上肿瘤逃逸凋亡的重要原因;
并且本身具有癌基因功能。;P53蛋白——基因卫士;(二)Bcl-2基因家族;Bcl-2的功能;bcl-2家族;Bcl-2家族对细胞凋亡的调节机制;第四节 检测细胞凋亡的常用技术;2. 甲基绿—派诺宁染色法:
3. Giemsa 染色法:
4. 瑞氏(Wright)染色法
5. 透射电子显微镜观察法;二、荧光显微镜观察法;(一)琼脂糖凝胶电泳法;(二) 原位末端标记技术 (in situ end –lab
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