cmet在肺小细胞肺癌中应用.pptxVIP

c-MET抑制剂在肺非小细胞肺癌中的应用总结大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用结构与功能位于人类7号染色体长臂（7q31）；肝细胞生长因子(HGF)的受体；具有酪氨酸激酶活性；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；结构与功能α，β亚基组成的异二聚体胞外域，跨膜区，胞内区 三个部位组成原发性扩增比例EGFR-TKI获得性耐药机制不明~15-20%旁路激活~20%EGFR 靶基因改变~60%Nature review, Clinical Oncology Augest,2014总结位于人类7号染色体长臂（7q31）；α，β亚基组成的异二聚体；肝细胞生长因子(HGF)的受体；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用HGF/c-Met信号通路HGF/c-Met信号通路基因重排，激活突变，扩增蛋白过表达蛋白的异常持续活化HGF/c-Met信号通路HGF/c-Met信号通路Abstract：9021携带MET外显子14改变的不同组织学类型的298例肺癌基因组综合分析Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2016 Abstract 9021. 多样的METex14外显子改变在非小细胞肺癌患者中发生率约2.7%，且不论年龄包括老年患者及所有组织类型METex14改变最常见于腺鳞癌（8.2%）和肺肉瘤样癌（7.7%）METex14改变中约15%患者出现MET扩增Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2014 Abstract 9021. 总结基因重排，激活突变，扩增；蛋白过表达；蛋白的异常持续活化；在低分化腺癌中表达量升高；与EGFR-TKI获得性耐药相关；大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用抑制剂在临床中的应用单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制剂在临床中的应用抑制剂在临床中的应用capmatinib (INC280)Abstract 9020capmatinib (INC280) 联合吉非替尼在EGFR敏感突变/cMET+NSCLC患者中一项单臂Ib/II期研究：II期临床研究结果报告capmatinib (INC280)INC280是高选择性cMET抑制剂，其联合EGFR-TKIs在EGFR敏感突变/ cMET+NSCLC患者中显示了临床前和初步临床活性。本研究是评估INC280 联合吉非替尼在经吉非替尼/厄罗替尼/阿法替尼治疗进展后的EGFR敏感突变合并cMET+ NSCLC患者中Ib/II期临床研究(NC。此次报告II期剂量扩展阶段临床研究数据。研究设计Ib/II期、单臂、开放、多中心临床研究主要入组标准：19/21 EGFR突变EGFR TKI 治疗后PDcMET特异性表达 - FISH：cMET GCN ≥5； 或IHC：50% 肿瘤细胞 2+/3+- 50%肿瘤细胞 IHC 3+ 或 (IHC 2+ 并 cMET GCN ≥5), - 50% 肿瘤细胞 IHC 3+ 或 cMET GCN ≥4 (ECOG PS) ≤2主要排除标准：EGFR T790M既往cMET抑制剂治疗或HGF靶向治疗症状性的CNS，或需要增加激素剂量控制症状 Phase Ib （N=61）剂量递增 7 cohorts capmatinib 100–600 mg QD + gefitinib 250 mg QD or capmatinib 200–600 mg BID + gefitinib 250 mg QD Phase II （N=100）剂量扩展 capmatinib 400 mg BID + gefitinib 250 mg QD MTDor RP2D of capmatinib 主要终点( II期 )：ORR次要终点( II期 ) : OS、 DoR、PFS 、AE、PKcapmatinib (INC280)?EGFR+（exon19del/L858R，无T790M）曾接受过EGFR TKI治疗耐药后cMET+（免疫组化3+, 或免疫组化2+且基因拷贝数[GCN] ≥ 5）83名患者。Ⅱ期推荐剂量为INC280/400mg（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。研究结果总人群ORR 31%；DCR 81% ；mPFS 24周 (95%CI 16.6–24.1)GCN ≥6 亚组, ORR 50% DCR 84%；各亚组mPFS未成熟GCN 4 N=35 n (%) 4≤ GCN 6 N=17 n (%) GCN ≥6 N=32 n (%) All Patients N=90* n (%) CR0000PR5 (14