2014中国他汀安全性评价专家共识.ppt

他汀类药物抑制HMGCoA还原酶 CoQ10合成减少 肌细胞能量代谢异常 胆固醇合成减少 导致肌细胞膜功能异常 影响了与细胞分裂增殖相关的物质的合成 * 2014中国他汀安全性评价专家共识 需重点关注他汀治疗的五类安全性问题 他汀相关主要安全性问题 肝脏安全性 肾脏安全性 肌肉安全性 新发糖尿病 认识功能改变 肝脏安全性 他汀与肝脏安全性 2012 年 FDA 推荐在服用他汀前应进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定。 2013 年 CFDA 并未完全赞同 FDA 的建议，因此，中国医生仍应关注他汀肝脏安全性。 约 1%-2% 出现肝酶水平升高超过正常值上限 3 倍 他汀所致肝脏不良反应发生风险与未服用他汀者比较增加 3 倍，其中以肝酶升高为常见 意义 单一的轻中度肝酶升高（即不伴胆红素的升高）并不反映药物真实的“毒性”。 肝转氨酶的升高仅代表肝细胞内酶的释放，并不是评价肝功能的明确指标。 能准确评价肝功能的指标包括白蛋白、凝血酶原时间以及直接胆红素。因为单一的 ALT 和（或）AST 升高并不具有临床意义。 如何对待 他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因肝酶升高超过 3 倍正常上限、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。 非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者，可安全应用他汀。慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药禁忌证。 我国血脂异常防治指南建议 美国推荐只在服用他汀前检测肝酶，此后只有当临床需要时才检测。 与欧美国家不同，中国是约有 2 000 万人患有慢性乙型肝炎，他汀的肝脏安全性仍最值得临床医生关注。 他汀治疗开始后 4-8 周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为 6-12 个月复查 1 次； 如 AST 或 ALT 超过 3 倍正常上限值 (ULN)，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。 轻度的肝酶升高小于正常值上限 3 倍并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀，部分患者升高的 ALT 可能会自行下降。 肌肉安全性 他汀与肌肉安全性 横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为 0.04%-0.2%，每 100 万张处方中的死亡率为 0. 15。 在随机对照试验中，他汀所致肌病的发生率为 1.5%-5%。 然而，临床试验的人选对象，通常将具有肌病易患因素的人群排除在外，故实际人群中的发生率可能会高些。 他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和（或）联合使用多种药物的患者。 因此，选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险。 他汀与肌肉安全性 他汀诱发肌病的临床表现和定义 肌病：肌肉相关的任何疾病 肌痛：肌肉疼痛或无力，不伴CK升高 肌炎：肌肉症状＋CK升高 肌溶解：肌肉症状＋CK升高 10×ULN＋肌酐升高 他汀诱发肌病的机制 HMG-CoA 胆固醇 ↓ LDL-C 泛醌 (辅酶Q) ↓ 肌细胞复制 肝脏效应 肌肉效应 甲羟戊酸 他汀类 异戊烯腺嘌呤 HMG-CoA 还原酶 多萜醇 肌细胞膜功能异常 肌细胞能量代谢异常 ? Myopathy is a class effect of statins, associated with statin Dose and Blood Level, but NOT with the degree of reduction of LDL-C--by NLS Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. Evans M, Rees A. Drug Saf. 2002;25(9):649-63. 易患因素 高龄（尤其大于 80 岁）患者，女性多见 体型瘦小、虚弱者 多系统疾病（如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见 多种药物合用 特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动 合用特殊药物或饮食（如酗酒、P450 CYP3A4酶，如奈法唑酮、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁1. 14 L/d） 他汀用量 特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有 CK 升高、肌痛 临床处理 仅有血 CK 升高而不伴肌痛或肌无力等其他肌损伤证据，并非他汀所致肌损伤。而出现肌无力或肌痛时，即便 CK 正常也提示他汀诱发了肌损伤。 不建议行肌活检。 目前国内外指南建议在开始他汀治疗前检测 CK，治疗期间定期监测。 在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监测 CK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。 其他情况处理 有肌肉