抗癫痫药物的研究进展.pptxVIP

抗癫痫药物的研究进展;（一）病理 癫痫是由各种原因（如先天性脑畸形、颅脑损伤、颅内炎症或脑寄生虫、脑瘤、药物中毒等）引起的大脑局部病灶产生异常高频放电，并向周围正常脑组织扩散，导致受累的脑组织广泛兴奋、功能短暂失调的一类神经系统疾病。 癫痫发作具有突然性、短暂性和反复性三大特点。;脑电图正常波形与癫痫波形的对比;（二）癫痫症状的分类;最常见的几种癫痫;3.精神运动性发作（综合性局限发作） 阵发性精神失常，伴无意识动作，脑电图呈4次/秒高幅方波，历??数分~数天。 4.局限发作（单纯性局限发作） 仅大脑皮层局部受刺激。一侧面部或肢体的感觉异常或肌肉抽搐，如抽搐发展至对侧，则伴有意识丧失，尤如大发作。;（三）抗癫痫药的作用机理;（四）抗癫痫药的分类：（按化学结构分）;一、 乙内酰脲及其同型物 是从巴比妥的结构改造而来的，环中6位少了一个羰基，是五元环的乙内酰脲。苯巴比妥可控制癫痫大发作，对其结构改造，发现苯妥英。 苯妥英对癫痫大发作疗效较好，催眠作用微弱，又有抗外周神经痛及抗心率失常作用。但副作用较多，故应慎重。;根据巴比妥药物的结构改造还得到一些药物，通称为环内酰脲类抗癫痫药物;苯妥英钠（Phenytoin Sodium）;理化性质;水解反应;体内代谢;.;.;.;合成; 根据其结构特点，合成要在同一个碳上引入两个苯基较困难，可选用含有两个苯基的二苯酮为原料，在稀醇液中与氰化钾、碳酸铵经Bucherer-Bergs反应制取。;; 二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应，其中经历了一个重排过程，根据反应的具体条件，认为是属于二苯羟乙酸型的重排。; 上述的安息香缩合反应，过去一般须在氰化钠（钾）存在下才能进行，而氰化物剧毒，使用不便。; 催化机理主要与硫胺分子中的噻唑环有关：硫胺在碱性溶液中，噻唑环C2失去一个质子，产生的碳负离子对苯甲醛的羰基进行亲核进攻，经质子转移，形成烯醇式加成物，再与另一分子苯甲醛进行亲核反应，生产的加成物即解离成二苯乙醇酮，同时硫胺复原。;二、二苯骈氮卓类 苯二氮草类，如地西泮、硝西泮等也具有抗惊厥作用，在临床作为抗癫痫药使用。 近来发现二苯并氮杂草类的卡马西平(Carbamazepine)、奥卡西平(Oxcarbazepine)具有较好的抗癫痫作用。 ;卡马西平(Carbamazepine);为白色或几乎白色的结晶性粉末，m.p.189℃~193 ℃ 干燥和室温下较稳定 片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3 -可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致;鉴别反应;机理： 1.阻滞钠通道 2.增强GABA作用 特点： 1.抗癫痫谱广，可作为大发作、单纯局限性 发作的首选药； 2.对癫痫并发的精神症状也有效，故也适用 于复杂局限性发作； 3.抗抑郁作用强，可用于锂盐无效的躁狂、 抑郁症； 4.治疗神经痛效果优于苯妥英钠。 主要不良反应： 中枢神经症状、心血管反应、过敏、骨髓抑制、肝损害。;体内代谢;合成;普罗加比 (Progabide);Progabide的结构特点;载体联结前药;前药的作用;代谢;四、巴比妥类;代谢; 本品的结构与苯巴比妥极相类似，只是2位酮基改成次甲基。因此，本品合成时可先按苯巴比妥的制法制得中间体2-乙基-2-苯基丙二酸二乙酯，再与硫脲缩合，得硫代苯巴比妥钠后，经酸化，用锌和盐酸还原脱硫即得。; 先得到2-苯基-2-乙基-丙二酸二乙酯后进行氨解，生成相应的双酰胺与甲酸或甲酰胺加热反应亦可制得本品。;丙戊酸钠（Sodium Valproate）;.;合成;醋酸艾司利卡西平（Eslicarbazepine acetate） ; Ⅲ期临床研究显示：醋酸艾司利卡西平与其他抗癫痫药物联合应用时，可有效降低癫痫部分性发作患者的发作频次，且安全性好，并可提高患者生活质量。 欧洲医药管理局(EMEA)已批准该药以商品名Zebinix和Exalief在欧洲上市，而其在美国和加拿大的上市前临床研究也在进行中。;艾司利卡西平的合成;左乙拉西坦（Levetiracetam）; 左乙拉西坦与多数抗癫痫药相比，表现出较强的抗致癫痫性能，并可有效地控制癫痫的发作。该药不仅治疗指数很高，而且药动学特征独特，口服吸收快且安全，生物利用度达100％，其药