高密度脂蛋白与心血管疾病防备的前生今世.PDFVIP

高密度脂蛋白与心血管疾病预防的前生今世 最近 The Lancet 杂志开辟专栏对 HDL （HDL-C）与心血管疾病相关 性的起源、进展及前景进行了详细阐述。以下为文章概述，与读者 分享。 前言 高密度脂蛋白（ HDL）含有的胆固醇（ HDL-C）与冠心病风险呈反比， 是预测心血管疾病风险的关键因素。尽管 HDL 具有预防动脉粥样硬 化作用，但是研究者尚不了解 HDL 与动脉粥样硬化的因果关系。而 人类遗传学及相关临床试验的失败经历加剧了人们的疑惑。 尽管如此，诸如胆固醇酯转运蛋白（ CETP）抑制剂等升高 HDL-C 浓 度的药物已经进入了后期临床开发阶段，而包括胆固醇逆转运等促 HDL 功能的治疗方案也进入了早期临床研究阶段。 起源 20 世纪 60 年代，研究者通过超速离心法第一次分离出 HDL，并对 描述了其性质。后来人们成功的在大样本患者或大型流行病学研究 中测量 HDL （HDL-C）胆固醇含量从而分析 HDL-C 与冠心病相关性， 这很大程度归功于含 apoB 脂蛋白沉淀技术方面的进步。 弗雷明汉心脏研究（ Framingham Heart Study ）是第一个给出 HDL- C 与冠心病关系令人信服证据的临床试验。这些观察性研究数据成 为了著名 “好胆固醇 HDL” 理论的基石，并促使临床治疗开始关注 HDL，倾向于升 HDL-C 治疗。 HDL 动脉粥样硬化保护作用最早于 20 世纪 80 年代至 90 年代由 一系列动物实验数据得出。这些临床前数据与流行病学数据一致， 强化了 HDL 心血管保护假说，使 HDL 成为动脉粥样硬化治疗新方 案的明星靶点。 与此同时，人们在血浆 HDL-C 浓度分子及生理调控机制方面有重大 突破。全球实验室通力合作得出了一个全面但可能尚不完整的 HDL 代谢途径。 1.HDL 合成及成熟步骤如下： （1）HDL 起源于肝脏及小肠，两者可合成分泌 apoA- Ⅰ。 apoA- Ⅰ 经过短暂的脂质结合蛋白阶段，继而与胆固醇磷脂转运体 ABCA1（ATP 结合盒 A1）结合，后获取脂质形成幼稚 HDL，其中 ABCA1主要由干细胞及肠细胞分泌。 （2）HDL 进一步富含甘油三酯的脂蛋白水解的脂质及载脂蛋白，正 是这一环节使 HDL 与甘油三酯呈负相关。 （3）卵磷脂胆固醇酰基转移酶（ LCAT）作用于 HDL 的胆固醇，生 成胆固醇酯，胆固醇酯是成熟 HDL 颗粒的核心成分。 2. 两条主要的 HDL 胆固醇酯代谢通路，及一个次要通路，如下： （1）由肝脏组织或生成类固醇组织经 HDL 清道夫受体 B1 （SR- B Ⅰ）直接摄取。SR-BⅠ具有选择性，胆固醇酯代谢后，apoA- Ⅰ解 离、循环再利用。 （2）经血浆 CETP 运送至含 apoB 脂蛋白。 CETP不仅剥离 HDL 颗 粒胆固醇酯成分，也促使 HDL 富含甘油三酸脂。经 CETP 处理后 HDL 易受肝脂肪酶和内皮脂肪酶的脂肪分解修饰，进而形成较小 HDL 颗粒，易于快速分解代谢。 （3）次要通路位于肾脏，少量 apoA- Ⅰ在脂质结合蛋白阶段后经滤 过作用入肾，并最终由近端小管细胞分解。 可以看出， HDL 代谢分解是一个庞大的网络系统，因此，血浆