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新见2020年HER2阳性晚期乳腺癌脑转移治疗 随着诊疗水平的提高，肿瘤的治疗手段越来越多，HER2阳性早期乳腺癌 病人在单靶时代10年无病生存可达75%左右,双靶时代可能更高，谈癌 色变〃的年代已经过去，但是谈脑转移色变〃的恐惧仍然笼罩。 乳腺癌中最容易发生脑转移的分子分型为HER阳性乳腺癌（大约50% ）, 其次为三阴型乳腺癌（25-50% ）和激素受体阳性型乳腺癌（15%，其中 PIK3CA突变占30% 既往由于治疗手段匮乏，治疗效果欠佳，一旦病 人出现脑转移,往往预示着生命的终止。但目前建议对此类病人进行乳腺 癌脑转移预后评分（BrGPA ）, GPA被认为是最佳的预后工具。常用的有 RTOG预后评分（包括KPS评分、分子分型和病人年龄三个指标）以及在 此基础上增加了脑转移病灶数的MDACC评分。如果RTOG评分达到 3.5-4.0分，那么总生存期可达25.3个月。 表1 : RTOG预后评分和MDACC评分  表2 :不同RTOG预后评分和MDACC评分的预后 RTOG 评分 总生存 （月） MDAC C评分 总生存 （月） 0-1.0 3.4 0-1.0 2.6 1.5-2.0 7.7 1.5-2.0 9.2 2.5-3.0 15.1 2.530 29.9 3.5-4.0 25.3 3.5-4.0 28.8 为什么HER2阳性乳腺癌脑转移比例高 有人认为出现这一现象与曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向药物使用有 关，但事实上并不是这样，反而是由于趣来越多的抗HER2靶向药物的使 用，使得HER2阳性乳腺癌系统治疗越来越有效，存活时间逐渐延长，使 更多的脑转移有了暴露的机会。当然HER2阳性乳腺癌也可以通过下游靶 点增加脑定植的能力，如原发性和转移性肝素酶。 脑转移的局部治疗 谈到脑转移的治疗,无论是ASCO指南还是CSCO指南,都建议在充分 评估全身情况的前提下，优先针对脑转移进行手术和或放疗。脑转移数目 有限，且颅外病灶控制好的，建议立体定向放疗或手术;颅外病灶控制差 的或弥散的病灶，建议全脑放疗，2020年CSCO指南首次提出进行全脑 放疗时注意海马体的保护，这是为了规避全脑放疗带来的认知障碍等副反 应。但就像没有更多系统治疗的年代，乳腺癌我们强调局部手术治疗，甚 至出现了标准根治术、扩大根治术,随着系统治疗手段的进步,我们可以 保乳、可以保腋。脑转移的治疗同样如此,虽然目前还无法撼动局部治疗 的地位，但是很多硏究已经在尝试改变治疗顺序或者调整治疗策略，例如 LANDSCAPE纳入无法手术的脑转移病人，HER2CLIMB纳入无需紧急处 理的新发脑转移病人，都是一个信号：出现脑转移，不一定首选放疗或局 部手术，药物治疗同样可获得良好预后，同时适当延迟放疗介入，推迟放 疗有关副反应的出现。当然，我们今天讨论的都是脑实质转移，不包括脑 膜转移。 图〔：脑转移的诊疗模式 HER2阳性脑转移的药物治疗 神秘的血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB ) 谈到脑转移的药物治疗,就不得不提血脑屏障。BBB位于血液与脑、脊髓 的神经细胞之间，由毛细血管内皮细胞之间的紧密联系、毛细血管基膜、 毛细血管基膜外星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜三部分构成。脑毛细 血管阻止某些物质由血液进入脑组织的结构，保证中枢神经的神经元正常 活动的内环境。通过血脑屏障的药物分子量在200-450Da之间。血脑屏 障的通透性取决于两个因素，其中一个因素是物质本身的性质和状态，例 如脂溶性趣高的药物通过BBB的速度越快，相反水溶性趣强的药物通过 BBB能力越差。另一个因素是血?屏障的结构和功能，例如高渗、高温可 增加BBB通透性，肿瘤、电离辐射、激光、超声波等可引起BBB功能改 变。 TKI真香理论 谈到HER2阳性乳腺癌脑转移治疗,大家首先会想到TKI。对于脑转移的 TKI治疗还真的有真香理论。HER受体除了同型二聚化激活外也被EGFR 的异型二聚化激活,即使在HER2下调的情况下，EGFR受体激活同样可 以刺激下游通路,因此理论上同时抑制HER2和EGFR受体优于单单抑制 HER2。 HER2+乳腺癌脑转移治疗药物中，最早走入我们视线的TKI是拉帕替尼, LANDSCAPEII期单臂研究,对于没有进行过全脑放疗的，脑部病灶cm 不适合手术的新发脑转移病人，拉帕替尼联合卡培他滨(LX )的中枢神经 系统客观缓解率(CNS-ORR )达到65.9% ,中位TTP 5.5个月，中位至 WRB时间8.3个月。TBCRC022硏究中，既往没有使用过拉帕替尼的病 人，使用奈拉替尼(Neratinib )联合卡培他滨，中位CNS ORR达49% , 中位PFS 5.5个月，中位生存13.3个月；既往使用过拉帕替尼组的中位 CNSORR33% ,中