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马兜铃酸肾病研究进展 马兜铃酸肾病研究进展 [文章编号]100022200(2021)0120213203 马兜铃酸肾病研究进展 [关键词]肾疾病;药物/中毒;马兜铃酸;综述 [中国图书资料分类法分类号]R692;R595.4　　　[文献标识码]A 马兜铃酸肾病(aristolochicacidnephropathy,AAN)是近年发现的含有马兜铃酸的中草药引起的药物性肾脏损害疾病。主要是指马兜铃酸引起的急性、慢性肾小管-间质病变,致急性、慢性肾衰竭和肾小管酸中毒。本文结合近年来的文献报道,就疾病的命名、发病机制、临床病理表现及治疗作一综述。1　马兜铃酸肾病的命名 1964年,吴寒松首次报道由于服大剂量木通煎剂引起急性肾衰竭。近年来,国外学者报道服用含广防己的减肥药造成慢性进行性肾衰竭病例,化,此肾损害被称为“中草药肾病”。、[1,] 等中草药的主要成分为马兜铃酸,酸肾病研究报道较多,药引起“”较为适合。马兜铃属植物有350种,、广防己、汉中防己、马兜铃、天仙藤、青木香、寻骨风、威灵仙、大风藤及细辛等。2　发病机制　　目前AAN发病机制仍不十分清楚,急性AAN常在短期大剂量用药后发生,其病理表现为急性肾小管坏死(acutetubularnecrosis,ATN);慢性ANN常在长期小剂量用药后发生,其病理表现为寡细胞性肾间质纤维化,肾间质纤维化是各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。此病病理机制有多种观点和假说,近年来较多的研究支持细胞毒学说及肾缺血假说。2.1　细胞毒学说　(1)肾小管上皮细胞坏死或凋亡。黎磊石[3]于1999年提出“马兜铃酸(AA)”具有“胞质毒”的特性,长期滞留于细胞内,可以直接损害肾小管上皮细胞,特别是近端小管上皮细胞。体内、外实验研究及临床研究均表明,AA尤其短期内大剂量的AA可引起小管上皮细胞凋亡和坏死,出现急性AAN,中小剂量的AA可使细胞变性及萎缩,发生慢性肾间质纤维化,逐渐出现瘢痕形成和间质纤维化[4～10]及肾小管功能障碍型AAN,且电镜观察到AA对肾小管上皮细胞超微细胞影响主要为核变异[6]。(2)肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞。近年研究发现,肾小管上皮细胞在特定条件下可转变为肌成纤维细胞(myofibroblast),此现象称为肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化(TEMT)[11],且此转分化可能与转化生长因子β1(TGF2β1)有关[12,13],不少学者认为此转分化是导致肾间质纤维化的重要机制之一。国内研究认为,AA与某些生长因子、细胞因 子、原炎症因子(如MCP2Ⅰ)共同作用,可引起人类肾小管上 皮细胞(Hkc)转分化为肌成纤维细胞,较大剂量的AA引起Hkc不断细胞凋亡和转分化均逐渐加重肾小管萎缩,促进肾间质纤维化[6,14]。对慢性AAN患者免疫组化检查,发现本来不表达的α2平滑肌肌动蛋白(α2S)及波形蛋白的肾小 1表达增强,定量分管上皮细胞,此时出现高表达,且Ⅰ,并推测此 β1相关[15]。陈文等[16]TGF2 AA反复作用于肾小管上皮细胞,也可激活该 细胞,甚至致其转分化,活化的肾小管上皮细胞可释放TGF2β1等因子,通过细胞间“(crosstalking),作用于肾间质串话”成纤维细胞,激活后者合成及分泌大量细胞外基质,致使肾间质纤维化。 2.2　缺血性肾损伤假说　近年来有学者报道 血管病变,即肾小管周围毛细血管(PTC)丢失造成的肾小管间质缺氧性损伤是进展性肾间质纤维化的重要原因之一,临床研究发现,关木通致ATN存在原发性肾间质微血管损伤,肾小管上皮血管内皮生长因子(VEGF)低表达可能参与损伤过程,此微血管病变可能是肾小管中毒性损伤后修复不良及病变慢性化进展的原因之一,此研究结果提示,AA对肾小球毛细血管可能并无直接损伤,由于AAN病变,慢性化时肾间质的纤维化组织可挤压周围血管或合并高血压而导致继发性血管损伤,并推测AAN临床病理观察到的肾小动脉及肾小球缺血性改变,可能主要与AAN的慢性纤维化有关[18]。孔东等[19]近期动物实验研究亦显示,管周毛细血管损害引起的缺血缺氧可能是慢性AAN大鼠发生严重肾间质纤维化的始动原因。2.3　马兜铃酸2DNA加成物(DNA2aduucts)致病假说　国外研究发现,在“中草药肾病”患者的肾标本中测到马兜铃酸的DNA加成物,此种DNA加成物可持久的影响细胞功能,促进肾间质纤维化;并发现AA2DNA加成物对泌尿系有致癌作用,其致癌作用可能通过AA2DNA加成物诱导p53基因突变,导致原癌基因Ha2ras激活而诱发肿瘤[20,21]。国内近年临床研究发现,AA及其代谢产物具有致癌性及肾脏损害[22,2