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第四章 手性药物的制备技术 2314⊙概述⊙外消旋体拆分内 容⊙前手性原料制备手性药物⊙利用手性源制备手性药物非手性6种天然和半合成药物523种以单个对映体给药509种手性517种以外消旋体给药8种临床药物1850种非手性799种化学合成药物1327种以单个对映体给药61种手性528种以外消旋体给药467种在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。第一节 概 述1 由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。1850六、手性药物与生物活性之间的关系1、手性药物与受体手性分子与手性受体之间的相互作用 a. 分子的构型完全适合与受体靶位作用b. 其对映体不能合适地进入相同的受体靶位2、手性药物与生物活性之间的关系拮抗肾上腺受体抗压Rβ受体拮抗剂均以外消旋体给药:1.R体无明显毒副作用2.难于获得单一对映体阿替洛尔 （ER:12）普萘洛尔 (ER:130)美托洛尔 （ER:270）以单一体上市抗抑郁药帕罗西汀舍曲林萘普生环磷酰胺:R=1/2S布洛芬:消旋体（二）两个异构体有完全相反的药理作用依托唑啉利尿抗利尿（三）一个异构体有毒或有严重的副作用芬氟拉明氯霉素乙胺丁醇氯胺酮（四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药（五）两个异构体活性不同，合并用药有利茚达立酮（4-22）第二节 外消旋体混合物外销旋固溶体外消旋体化合物TTSRSRM外消旋混合物外消旋化合物具有一定光学纯度的立体异构体的纯化分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对映体的含量不等。MM’对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。P107(dl)-A + (l)-B(d)-A-(l)-B +(l)-A-(l)-B结晶离解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-A非对映体结晶法n盐p盐外消旋酸与光学纯的碱；外消旋碱与光学纯的酸形成非对映体盐，物理化学性质差异增大，可方便分离得到两种盐，然后解离脱掉拆分剂（即光学纯的碱或酸）。溶解度差异变大(d)-A-(l)-B(l)-A-(l)BP108~112拆分剂的种类+(+)-CASOH-OH-racemization(D,L)-PG苯甘氨酸例 3(+)-樟脑磺酸(D)-PG-(+)-CAS(L)-PG-(+)-CAS非对映体盐(+)-CAS(D)-PG(L)-PG(+)-CAS(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化后再行拆分。p111三、色谱拆分法色谱拆分法气相色谱法手性试剂衍生法液相色谱法手性流动相添加剂法直接色谱拆分法手性固定相法超临界色谱法毛细管电泳法P118~119手性固定相(chiral stationary phase)法Pulse FeedChiral Stationary PhaseMobile Phase两对映体与手性固定相的作用强度不同，据此得以分离两对映体。目前已开发和应用的CSPs1.蛋白质类键合相；2.多糖衍生化手性固定相；3.Pirkle刷型手性固定相；4.环糊精手性固定相；5.配位基交换型