新制剂与仿制药品的生物等效性试验设计与要求顾景凯111121.pptxVIP

新制剂与仿制药品的生物等效性试验设计与要求;;第一部分 等效性指导原则简介;应遵循SFDA 《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》 ;指导原则的主要内容;生物利用度 （Bioavailability ,BA） BA是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度(AUC,Cmax,Tmax)。 BA反映药物活性成分到达体内循环的过程，是新药研究过程中选择最佳给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。 绝对生物利用度和相对生物利用度;;药学等效性≠生物等效性;药代动力学研究方法;10;11; ;BE实验设计与操作中的注意事项;第二部分　几种常见制剂的BE评价;在单次给药和多次给药达稳态 两种条件下进行等效性评价 ;参比制剂的选择;单次给药试验 确认受试制剂的缓（控）释 药代动力学特征 ;不同时间点生物样品药物浓度 药代动力学参数: 如AUC 0→t、Cmax、Tmax、F 值等 体现缓（控）释特征的吸收速率常数Ka和 平均滞留时间MRT等; 参比制剂为缓（控）释制剂，若AUC、 　Cmax 、Tmax均符合生物等效性统计学要 求，可认定生物等效 参比制剂为普通制剂，要求受试制剂AUC 　不低于参比的80%，且Cmax 明显降低，Tmax 明显延迟;多次给药试验 多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况;试验设计;多次给药达稳态的药-时曲线;受试/参比制剂不同时间点的血药浓度数据 受试者末次给药前至少连续3 次测定的谷浓度Cmin 各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的药-时曲 线。稳态峰浓度Css-max、达峰时间Tmax及谷浓度 C ss-min的实测值。并计算末次剂量服药前与达τ时 间点实测Css-min 的平均值 各受试者的稳态药时曲线下面积AUCss、平均稳态 血药浓度Cav 各受试者血药浓度波动度DFss 蓄积因子R;结果评价;异常情况的处理 缓释制剂的波动系数普通制剂的情况;可能的原因;解决办法考察该品种Cmax和Cmin的变化及治疗窗和安全范围;举例;洛伐他汀缓释片;;可溶颗粒、泡腾颗粒等口服固体制剂和 　糖浆剂、酊剂和口服溶液制剂，可不做BE 口服混悬液、口服乳剂应进行BE研究;;改变体内???布代谢的特殊注射剂，脂质体、乳剂、微囊（球）等，其质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，引起药物在体内分布和消除的差异，这类制剂需要进行非临床研究和临床试验。 ;奥曲肽微球注射剂;; 局部给药制剂 ;产生全身疗效制剂 先进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究 以被仿制药为参比制剂，以药代参数为指标进行人体生物等效性试验 产生局部疗效制剂 一般应进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究 ; 2003年3月FDA发布局部作用的鼻腔气雾剂和喷雾剂生物利用度及生物等效性研究的工业指导原则（草案 ）;BE研究： 推荐以体外试验来证明与已上市药品等效 ;若可以进行药物/药物成分血药浓度检测 BE评价包括体外试验、验证局部作用的临床试验、以药代动力学方法进行的BE实验 若无法检测药物/药物成分的血药浓度 BE评价 包括体外试验、验证局部作用的临床试验、以药效学方法或验证全身作用的临床试验方法进行的BE实验 ;参考 FDA 要求，结合我国目前药品研发现状、法规要求及技术评价等因素综合考虑 如吸入用混悬剂仅进行体外试验证尚不能充分证明与已上市品种的生物等效，则还需进行体内试验BE/临床研究来证实其与已上市药品生物等效;噻托溴铵喷雾剂;第三部分 仿制药的等效性试验;FDA有关特殊药物的指导原则;特殊药物等效性试验的指导原则 ;;半衰期长的药物;SFDA;FDA;FDA有关度他雄胺等效性试验的规定;阿仑膦酸钠——平行的实验设计;测试：血还是尿？ ;SFDA;阿仑膦酸钠——测定尿药浓度;呋喃妥英——测定尿药浓度;测活性代谢物还是母体药？;选择代谢物的理由——一般的观点;FDA;尼麦角林等效性试验;受试者的选择;SFDA——一般的情况;SFDA——选择女性健康受试者;雌激素 使男性女性化的风险 ;SFDA——选择患者作为受试者的情况;氯氮平;;举例与解释1——替加氟 ;举例与解释2——格列吡嗪;举例与解释3——吲哚美辛;解决方案;SFDA定义;FDA与高变异性药物相关的规定;解决方案——一般的观点;手性药物;FDA;西沙必利等效性试验;治疗窗窄的药物;SFDA;FDA;地高辛与苯妥英钠;;七叶皂苷——钠盐与精氨酸盐;伪麻黄碱+水杨酸=？;总结;LC/MS/MS方法测定生物样品中的药物浓度;;实验室面积共 1000 m2 拥有美国AB公司3台LC-MS/MS（ API 2000 Q-Trap、A