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PAGE PAGE 23 纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行） （征求意见稿） 药品审评中心 二〇二一年三月  目 录 TOC \o 1-3 \h \z \u 一、概述 3 二、整体思路 4 三、纳米药物的分类 5 四、纳米药物的质量控制研究 7 （一）纳米药物的基本信息 7 （二）纳米药物的质量控制指标 7 （三）纳米药物的质量评价 9 3.1 纳米药物的原辅料质量控制 10 3.2 纳米药物的粒径大小及分布 11 3.3 纳米药物的结构及形态 13 3.4 纳米药物的表面性质 13 3.5 纳米药物的包封率和载药量 14 3.6 纳米药物的体外溶出或释放 15 3.7 注射用纳米药物的内毒素和无菌检测 16 （四）纳米药物全过程质量控制 16 （五）纳米药物的稳定性研究 18 （六）纳米药物的上市后变更 19 五、参考文献 20 六、附录 22 纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行） （征求意见稿） 一、概述 本指导原则所述纳米药物系指利用纳米制备技术将原料药等制成的具有纳米尺度的颗粒，或以适当载体材料与原料药结合形成的具有纳米尺度的颗粒等，及其最终制成的药物制剂。纳米药物的最终产品或载体材料的外部尺寸、内部结构或表面结构具有纳米尺度（约100 nm以下），或最终产品或载体材料的粒径在1000nm以下，且具有明显的尺度效应。纳米药物一般具有明确的物理界面。 与普通药物制剂相比，纳米药物具有基于纳米结构的尺度效应，有可能具有以下潜力：（1）增加药物的表观溶解度，提高难溶性药物的口服吸收，或显著降低食物效应和个体间差异；（2）通过包载或复合药物，提高药物的体内外稳定性，或控制及修饰药物的溶出或释放行为；（3）适应组织器官或细胞的选择性，提高药物疗效降低药物的毒副作用；（4）制成特殊制剂后实现新的给药通路，优化药物联合治疗策略，或提高候选药物的成药性；（5）改变药物的最终制剂形态、贮存条件或给药方式等，降低贮存和运输成本，提高药品生产和使用的便利性，或改善患者顺应性等。 药品的安全、有效、质量可控性是药品研发和药品评价所遵循的基本原则。纳米药物特殊的纳米尺寸、纳米结构和表面性质等可能导致药物体内外行为的明显变化，从而实现临床获益。同时，纳米尺度效应带来的安全性风险可能也会相应增加。因此，对纳米药物质量的深入研究和有效控制，对保证纳米药物的有效性和安全性非常重要。纳米药物的质量控制研究在遵循一般性的相关技术指导原则的基础上，由于纳米药物的组成、结构、理化性质、制备工艺、临床配制和使用方法等与传统药物可能具有较大差异，可能重新需要设计、优化和验证纳米药物适用的分析和表征方法，对纳米药物相关的特定质量性能进行研究。 本指导原则是在参考国内外已上市纳米药物的相关信息、国外相关指导原则、国外监管机构/行业协会的研讨报告、科研文献等的基础上，结合我国纳米药物研发现状而起草的，旨在为纳米药物的质量控制研究提供技术指导。 本指导原则的起草基于当前的科学认知，随着科学研究的进展，相关内容将进行修订完善。 二、整体思路 纳米药物质量控制的整体思路是基于药物评价的风险评估策略，重点关注纳米药物的质量性质对安全有效性的影响。 基于风险评估的质量控制研究可包括以下几方面：1）纳米药物的类型、组成和结构；2）纳米药物最终贮存形式、给药途径和方式、治疗目的等；3）纳米药物表征方法的准确性和适用性；4）纳米药物制备工艺可控性，包括中间控制、控制策略的耐用性等，对产品关键质量属性的影响；5）纳米药物的质量性能对药品贮存和使用过程中的稳定性、药物的体内释放、药物及其载体的药代动力学、体内分布、生物学效应、安全性以及作用机制的影响。 对纳米药物的关键质量属性进行重点研究和充分表征，不仅有利于纳米药物制备工艺参数的优化和关键质量属性的确定，为全面质量控制和药品质量标准的建立提供依据，也有利于探究纳米药物的生物学特性和作用机理等，提高纳米药物体内行为的可预测性，为临床前和临床研究提供参考。 三、纳米药物的分类 本指导原则将纳米药物基本分为三类：药物纳米粒、载体类纳米药物和其它类纳米药物。 药物纳米粒通常采用特定制备方法直接将原料药等加工成纳米尺度的颗粒，然后再制成适用于不同给药途径的不同剂型。其中，常以药物活性物质为原料，通过自上而下、自下而上或其它方法制备相应的药物纳米粒。自上而下法常通过研磨或均质等方法，将难溶性药物的大颗粒分散成小颗粒，无需有机溶剂；自下而上法常将难溶性药物溶解于良溶剂后与其不良溶剂混合，并通过适当方法控制析出颗粒的大小和分布。 载体类纳米药物是指以天然或合成的高分子聚合物（以下简称聚合物）、脂质材料、蛋白类大分子、