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炎症细胞因子及心力衰竭探究进展 【关键词】炎症；细胞因子；心力衰竭；心肌收缩力；心 室重构 细胞因子是细胞受内、外环境变化刺激后分泌的一组功能 性蛋白分子，其家族成员包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞 介素（IL）、干扰素、集落刺激因子、生长因子、趋化因子家 族等。细胞因子主要参与激活信号转导通路、增加细胞内信 使水平、激活转录因子、诱导编码基因等生理和病理过程。 在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是TNF a、IL IB、 IL 6、TGF B、IL 10o炎症细胞因子级联反应对于心衰 的发生、发展具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收缩 力及心输出量，促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损 失及血液高凝状态等（1〕。心衰时炎症细胞因子增加，其水 平是判断心衰严重程度及预后的指标，抗炎治疗可降低高危 患者心衰的发生率〔2, 3）。 TNF a TNF a 主要由脂多糖（lipopolysaccharide, LPS） 等激活的单核/巨噬细胞产生，是一种由157个氨基酸组成 的肽类，分子量为17 kDo TNF受体（TNFR）有两种，低亲和 力受体TNFR1（分子量55 kD）和高亲和力受体TNFR2 （分子量 75 kD)o研究证实，TNF a通过TNFR1参与心衰的病理生 理过程，而TNFR2起保护心脏的作用(4)。TNFR的细胞外部 分经蛋白酶剪接后成为可溶性TNF受体(sTNFR),进入血液 和尿液，快速与TNF a结合形成三聚体，一方面阻止 TNF a结合于细胞膜上的TNFR位点发挥作用，缓冲其细胞 毒性;另一方面将结合的TNF a缓慢释放，使其在体内的 活性长时间保持低水平。而不稳定的TNF a会很快被分解 为无活性单体，因此sTNFR被认为是体内TNF a活性调节 中的重要机制之一。生理情况下，TNF a与sTNFR处于平 衡状态；心衰时这一平衡被打破，TNF a显著增高，sTNFR 代偿性增高程度有限，TNF a /sTNFR比值增高〔5, 6)。 1. 1TNF a对心肌细胞的负性肌力作用其作用机制 如下。(l)TNF a直接损伤心肌纤维，使细胞间质分裂，重 新分布，毛细血管液体渗出，造成心肌细胞水肿，抑制心肌 收缩力o (2)TNF a使B 肾上腺素能受体解离，导致B 肾上腺素能刺激减敏〔7〕。(3)TNF a诱生多种细胞内一氧 化氮合成酶(NOS),心肌内NO产物增多，后者与TNF a延 迟途径的负性变力效应有关：①高浓度的NO刺激鸟昔酸环 化酶(GC),使环磷酸鸟昔(cGMP)增多，激活蛋白激酶 G(protein kinase G, PKG),继而诱导细胞膜超极化，导致 电压门控式钙通道关闭，同时PKG降低肌钙蛋白对钙离子的 敏感性，抑制磷酸肌醇水解，从而导致心肌收缩力降低(8〕。 ②通过诱导型NOS(iNOS)表达，促进NO生成，从而增加Fas 表达、增加Bax/Bcl 2比值、下调X相关凋亡蛋白抑制剂 (XIAP)水平、与0 2反应生成0N00 ,以上反应均可诱导 细胞凋亡〔9)。(4)TNF a与TNFR1结合，导致神经鞘磷脂 酶激活，使神经鞘磷脂水解生成磷酸胆碱及神经酰氨，后者 在神经酰胺酶作用下生成神经鞘氨醇，可导致浓度依赖性缩 短心肌动作电位持续时间(APD),并且阻断由兰尼碱受体 (Ryanodine receptor)介导的肌浆网释放Ca2+,同时阻断L 型Ca2+通道，心肌细胞内Ca2+水平下降，从而使心肌细胞 收缩力明显降低。上述途径在TNF a快捷途径负性变力效 应中起主导作用〔10h (5)TNF a可促进IL 1 B、IL 6、 IFN a等细胞因子表达和释放，产生间接的负性变力效应, 并且这些细胞因子反过来又增强组织细胞对TNF a的敏感 性，使TNF a的负性肌力作用进一步加强〔11)。 1.2 TNF a导致心室重构研究表明，TNF a可导 致时间依赖性减低左心室短轴缩短率、减少左心室室壁厚 度、降低射血分数(EF)、增加左心室舒张末期容量〔12, 13〕。 其作用机制如下。 1. 2. 1刺激心肌肥大研究发现，TNF a加速心肌细 胞蛋白质合成，时间依赖性减低蛋白质降解，使肌动蛋白及 肌球蛋白重链合成增加，促进心肌肥厚；此外，TNF与多种生 长因子，如TGF B、内皮素、血管紧张素II等协同作用， 进一步促进心肌肥厚(14)。 1.2.2促进心肌细胞坏死TNF a通过直接细胞毒 作用、诱导NOS及氧自由基产生，导致心肌细胞坏死〔2)。 Setsuta等〔15)测定慢性心力衰竭患者血清中TNF a和 心脏脂肪酸结合蛋白(一种心肌坏死标志物)浓度，结果显示 在心功能III、IV级患者中两者的浓度显著高于心功能II级患 者，且TNF a和心脏脂肪酸结合蛋白浓度呈正相关，说明