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楚天大讲堂｜陈柏林：隔离器的应用及验证简述（上） 陈柏林陈柏林具有十四年设施设备类项目建设和验证经验、七年美国 FDA 认证经验。1990年代曾受训于欧盟荷兰药监局。?历任设备科长、工程设备总监、咨询副总等。曾参与浙江华海和江苏恒瑞成功完成仿制药 FDA 认证的咨询工作。他是《批准前检查》翻译组成员，《QBD 理念应用于仿制药申报》审校组成员，《无菌灌装西林瓶分装线行业标准》起草人。现任楚天科技股份有限公司上海技术研究院副院长，曾负责多家大型企业隔离器项目总设计工作，如海正、丽珠、默克 密理博、上海睿智化学等。?隔离器的应用及验证简介本次分享包括四个部分：隔离器的使用目的及基本类型；无菌工艺产品的关键质量属性（CQA）和隔离器相关的关键工艺参数（KPP）；隔离器的关键参数及验证（某肿瘤药无菌灌装工艺生产线示例）；若干常见问题和检查执行标准的讨论。”这几年，国内隔离器的应用越来越普及了，今年楚天在国内的无菌灌装线配套的隔离器的相关项目至少有20个。主要是两大目的，或者保护人远离高活性的物质，或者保护产品不受交叉污染，不受环境的影响，以及这二种作用的综合。下图1清晰、准确的表达出了隔离器使用目的。 图1 隔离器应用的目的风险一：产品对人（和环境）的损害从图2中，大家可以很清楚的看到：大约90%的有毒物质进入人体的途径是通过呼吸、粘膜、皮肤的渗透或者是进食。在药厂从事生产、研发或者质量工作的同事是通过呼吸吸入了有毒物质。图2?有毒物质是怎样进入人体的？活性或毒性等级定义所以，行业内针对上述情况，创建了以下几个定义，如OEL值（职业接触限值），以及对应于OEL值的所划分的OEB等级（职业暴露等级），还有在使用药物本身接触情况下的ADE值（日常允许接触量）。? ?职业接触限值（Occupational Exposure Limit ，OEL)已设定好的一种物质的悬浮颗粒浓度，人员在工作年限内平均每天八小时暴露在低于此浓度的环境中，健康方面未有预期的有害反应。?? ?职业暴露等级（Occupational Exposure Band ，OEB)·?对危害潜能渐增的生物制品或化合物的健康危害分类系统。?·?根据化合物的药理或毒理特性。?? ?日常允许接触量（?Acceptable Daily Exposure ,ADE）?一种物质的剂量，使用毫克/每天或微克/天来表示，低于此剂量时，任何接触途径，在人的一生内，此接触量下都不会出现有害反应。关于OEL值（职业接触限值），有很多药厂的朋友在和我们讨论隔离器的时候，很关心OEL值是怎么来的。OEL值从基于ED50的半致死量和LD50的半有效量的数值以及人体可以接触的计量，通过OEL公式来计算。如果有MSDS物料安全性数据库的朋友通常可以在数据库查到药物对应的OEL值。过去常见的药物OEL值也有相关的一些数据。如果现在有一些新型的化合物或者一些新型的单抗产品，可能在数据库上查询不到。只好从药物研发以及临床的实验过程当中一些相关数据来找到该物质的OEL值。或者说，当我们知道该物质同一类型的药物OEL值是多少的时候，通过化合物相关分子的一些性质来猜测。一个最简单的办法，我们采用相对等级比较严格的隔离防护的措施。宁可更严，不出疏漏的过度保护的方式去加强隔离设施的设计。图3 职业接触限值（OEL）我们之所以要严肃认真地面对药物的高活性的情况，是因为越来越多的化合物，或越来越多的一些生物制品，活性程度越来越高，而且现在在癌症或者激素内的免疫治疗当中，病人需要高活性药物治疗，这些药物对于健康人群身体的危害作用又很显著，所以，我们必须很严肃认真的对待这件事。1ug/m3是多少？图4是一种比较形象的表达。凡是去过鸟巢的朋友都知道，里面恢宏宽广的场景和气势。1ug/m3是一个很可怕的数据，这个值是极低极低的一个含量，1㎎/m3我们还可以用肉眼勉强看到，1ug/m3是完全不可见的。也就是说，可能的某种高活性物质侵蚀我们身体健康的时候，我们自己却完全不知道！图4 ?1ug/m3是个多少？如何消减第一种风险：产品对人（和环境）的损害如果要消减高活性药物对人体的影响，逻辑化的推导，主要的方法：一是自动化生产制药，尽量做到不需要人参与的自动化生产；二是尽可能实现“密闭”状态下的生产；管道、密闭容器、隔离器等等；尽量做到生产区域和人的物理隔离；三是生产开始前和结束后对高活性药物区域的快速有效的灭活处置（包括将高活性药物及其排放限制在特定区域内）。风险二：人和环境对于产品的污染的可能性通常的来源有：空气、物料（包括其它产品、其它批次产品）、设备/工器具、操作者等。?对于一个生产体系比较完善的企业来说，来自物料、设备、环境、空气的污染风险控制得比较好的话，那么最主要