中药药剂学：第二十章 药物制剂新技术.pptVIP

第二十章 药物制剂新技术 药物制剂新技术的前景 新剂型特点（与普通剂型相比）： ①能在较长时间内维持体内有效的药物浓度，不需频繁给药； ②靶向制剂可使药物浓集于靶组织、靶器官、靶细胞， 提高疗效，降低毒副作用。 第一节 环糊精包合技术 什么是“包合”？ —氢键及范德华力作用之下的分子嵌套 一、概述 (一)含义 环糊精包合技术系指采用适宜的方法，将某些小分子物质(客分子)包藏于环糊精分子(主分子)的空穴结构内，形成环糊精包合物的技术。 (二)环糊精包合物的特点(包合的意义) 1.增加药物的稳定性 可防止氧化、水解，减少挥发 如挥发油包合可减少逸散 2.增加药物的溶解度 如橙皮苷，齐墩果酸水中溶解度小， 用β-CD制成包合物，可防止产生沉淀 3．液体药物粉末化 便于做成片剂、胶囊剂、散剂、栓剂等 4．掩盖不良气味，减少刺激性及毒副作用 　 如大蒜油β-CD包合物 5．提高药物的生物利用度 家兔口服双香豆素β-CD包合物，血药浓度的峰值为口服单纯的双香豆素的1.7倍。 0～48小时AUC也是口服单纯双香豆素的1.7倍 二、环糊精的性质 (一)β-环糊精的结构与理化性质 环糊精(cyclodextrin，CD)系淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶水解淀粉，再环合形成的产物。常用: α- CD 6个葡萄糖分子 β- CD 7个葡萄糖分子 γ- CD 8个葡萄糖分子。 β-CD结构特点： (1) 筒状结构 (2) 外部为亲水性，筒的内部为疏水性，呈分子状. (3) 能被人体吸收、参与代谢，无积蓄作用 (进入机体后断链开环，形成直链低聚糖) 环糊精的性质： 对碱、热和机械作用稳定，对酸较不稳定 β-CD溶解度随温度升高而增大，常温下微溶于水 β-CD结晶性良好 衍生物众多(引入甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等) (二)环糊精的安全性 毒性很低 目前给药途径只限于口服 静脉注射多易引起溶血 用于粘膜给药正在研究中 三、包合物的制备 (一)饱和水溶液法 先将环糊精与水配成饱和溶液(4%)，然后： ①可溶性药物，直接加入环糊精饱和溶液，一般摩尔比为1:1搅拌，直至成为包合物为止，约30分钟以上； ②水难溶性药物，可先溶于少量有机溶剂，再注入环糊精饱和水溶液； ③水难溶性液体(挥发油)药物，直接加入环糊精饱和水溶液中，搅拌得到包合物。 例 冰片-β-环糊精包合物 　 取β-环糊精4g，溶于55℃的水100ml中，保温。另取冰片0.66g，用乙醇20ml溶解，在搅拌下缓慢滴加冰片溶液于β-环糊精溶液中，滴完后继续搅拌30分钟，冰箱放置24小时，抽滤，蒸馏水洗涤，干燥，即可。 冰片-β-环糊精包合物防止冰片挥发。 (二)研磨法 将环糊精与2～5倍量水研匀，加入客分子化合物(水难溶者，先溶于少量有机溶剂中)，研磨成糊状，低温干燥后，用有机溶剂洗净，干燥即得。 (三)冷冻干燥法 将药物和环糊精混合于水中，搅拌，溶解或混悬，通过冷冻干燥除去溶剂(水)，得粉末状包合物。 适用：包合物水溶液在干燥时易分解或变色，成品较疏松，溶解度好。 四、质量评价 (一) 形成评价(包合物的表征) 1. TLC：薄层吸附力差异 2. 热分析法：特征吸热峰的差异 差示热分析法(DTA) 差示扫描量热法(DSC) 3. 显微镜法：晶型差异 4. IR：官能团峰的位移 5. 1H-NMR：氢峰的位移 6. X-射线衍射法：绝对构型 7. 其它：荧光光谱法、圆二色谱法等 (二)工艺评价 第二节 固体分散技术 (一) 固体分散体的含义 药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。 药物在载体材料中以分子、胶态、微晶或无定形状态分散； 固体分散体根据需要可以进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂等。 (二) 固体分散体的特点 (三) 固体分散体的类型 按释药性能分类 1. 速释型固体分散体 2. 缓释、控释型固体分散体—水不溶性、或脂溶性载体制成—释药机制与缓释和控释制剂相同。 3. 肠溶型固体分散体—肠溶性物质作载体 (四) 固体分散体中药物的分散状态 1．低共熔混合物 药物以微晶状态分散于载体中。 例：2.5%灰黄霉素琥珀酸低共熔物比单纯灰黄霉素溶出度快30倍。 2．固态溶液 药物呈分子状态分散在载体，成为均相体系 例氯霉素的固态溶液的溶出速度是纯氯霉素的3.9倍 3. 玻璃溶液： 药物溶于无定形载体中，形成的透明状态的固体溶液 4. 共沉淀物 固体药物与载体以适当比例形成的无定形物。 常用载体:多羟基化合物如PVP、枸橼酸等。 药物在载体中的分散状态多不唯一。 二、固体分散体的常用载体及特性 (1)聚乙二醇类 常用PEG4000和PEG60