第二十一章中药制剂稳定性.pptVIP

第二十一章中药制剂稳定性;大纲要求;第一节 概述;二、中药制剂不稳定性的类型(研究范畴)与引起的后果 1.化学不稳定性 指药物水解、氧化、聚合等化学反应。 后果：含量(或效价)下降，色泽变深，产气或新的物质，导致制剂变质。 指制剂的物理性能发生变化。 后果：挥发油逸散，混悬液微粒粗化、沉淀结块，乳浊液乳析和破裂，浸出制剂浑浊、沉淀，散剂吸湿，片剂崩解时限延长等。 ; 内在：活性酶作用，成分酶解。 外部：受微生物污染，引起发霉、腐败和分解。 三、 研究现状 80年代初，??体药剂 影响因素实验、有效期预测、加速实验与长期稳定性实验； 复方制剂稳定性； 药物降解机理研究。;第二节 影响中药制剂稳定性的因素 及稳定化方法 一、影响中药制剂稳定性的因素 （一）内在因素--成分化学结构的不稳定性 药物的化学降解与结构密切相关。 1.水解 水解反应： 离子型水解：强酸弱碱盐和强碱弱酸盐的水解，不引起分子结构改变。 分子型水解：引起分子结构改变。 ;（1）酯类药物水解 酯类结构较易水解，其水解难易程度极不一致。 结构表达式： R-COOR1 水解H2O RCOOH+HOR1 a.极易水解：低分子量的脂肪酸酯类； 如亚硝酸乙酯；氯化乙酰胆碱 b.比较稳定：阿托品，可制成水溶液制剂(如注射剂) ;盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。 酯类水解pH下降，故酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。如硝酸毛果芸香碱有内酯结构，可以产生水解。;水解难易与R基的大小与空间位阻有关， R大则不易水解 水溶液注意PH值的调节：偏碱性易水解，碱性愈强，水解愈快 如硫酸阿托品：PH2.8~6，4个月内稳定；PH7，3周降解90% 其最稳定的PH即PHm 穿心莲内酯： PH7时水解极其缓慢，PH近10时，内酯开环，且二萜双环可能发生双健移位、脱水、异构化、树脂化等反应。 ;（2）酰胺类药物:较酯类难水解，但少数也易水解。多数也在碱中更易水解 结构表达式： ?R-CONR 1R 2 水解H2O RCOOH+HNR 1R 2 举例：麦角新碱，易水解与氧化 青霉素（?-内酰胺）也属此类 宜调且通N2 （3）苷类水解 在酶或稀酸的作用下水解生成苷元和糖。 如：苦杏仁苷→野樱皮苷+glu →杏仁腈+glu→HCN。（酶解） ;2.氧化 通常在大气中氧的影响下缓慢进行。 后果：含量降低，颜色加深，沉淀，产生有毒的物质，严重影响制剂的内在和外观质量。在碱中更不稳定。 （1）自氧化反应：不需其它氧化剂的参与，在室温时能自发引起的氧化反应。 需少量的氧就可以引起，光和热能加速反应，微量金属离子或过氧化物催化反应。 （2）易氧化类型 a.酚羟基或潜在酚羟基：如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等。; 吗啡：水溶液氧化后变色并沉淀，在碱或中性中，室温下很快变质；在酸中相当稳定，其(pH)m。通入情性气体驱氧，可有效地提高吗啡溶液的稳定性。 毒扁豆碱：具有酯类结构，干燥不易氧化，但遇到水分或在水溶液中酯键水解，潜在的酚基暴露，则易氧化，使无色溶液变成红色，在碱性中氧化更迅速。 黄芩苷：在一定的温度和湿度下，酶解成苷元。黄芩苷元是5、6、7邻位三羟基结构，呈黄色，在空气中易氧化而变绿。 ; b.不饱和碳链：油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应而变质。 如挥发油中所含的成分萜烯、蒎烯，氧化后会产生醛、酮类物质，有特殊臭味，并可聚合生成树脂状物，影响制剂质量。 又如Vit C的氧化 c.芳胺类：如对氨基水杨酸 ;3.其它 （1）聚合：两个或多个分子结合形成复杂分子 原白头翁素 双聚合白头翁素。 原白头翁素有杀虫、抗菌活性，是威灵仙的主要成分之一，室温下为淡黄色油状液体，加热或久置易发生双聚合，生成白头翁素(针晶或棱晶)。 又如：鱼腥草中挥发性有效成分癸酰乙醛（黄色油状液体）在空气中易聚合生成不溶性固体（无抗菌活性）。 ; （2）异构化：分子结构中有不对称碳原子，如莨菪碱（左旋体）在热、PH影响下生成右旋体，散瞳作用仅为左旋体的0.04~0.05。其混合物(外消旋体)即阿托品，散瞳作用约为左旋体的1／2，其他药理作用也减弱。因此药典规定颠茄流浸膏的浓缩温度不得超过60℃。 （3） 脱羧：普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄