肿瘤联合化疗与用药顺序.pptVIP

肿瘤联合化疗与用药顺序 生化原理 细胞周期增殖动力学 采用序贯或同步应用CCSN和CCNSN药物分别打击细胞周期不同阶段。 根据药物作用于不同生化过程 ，通过不同途径对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同阶段加以阻断或抑制，从而达到协同效果. 药代动力学 根据药物代谢动力学特点合并应用以达到提高疗效、降低毒性的目的。 抗肿瘤药物联合用药的原则 给药顺序应遵循的原则[1] [1] 胡夕春，蔡阳，杨新苗，等.肿瘤化疗用药方法的研究进展[J].世界临床药物，2005，26（11）：646. 细胞动力学原则 相互作用原则 使用非顺序依赖性化疗药物应根据药物的局部刺激性大小，刺激性大者先用，因为化疗开始时静脉的结构稳定性好，药液渗出机会小，对周围组织的不良刺激也小。 化疗药物之间发生相互作用时，应注意给药的先后顺序。 生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使其进入增殖期再用周期特异性药物；而生长较快的肿瘤应先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖期的细胞，减少肿瘤负荷，然后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。 刺激性原则 顺序依赖性的化疗方案 研究[2]表明紫杉醇通过细胞色素P450（CYP）酶系代谢，顺铂对CYP信 使核糖核酸（mRNA）表达有调节作用，可使紫杉醇清除率降低25％～33％，产生更为严重的骨髓抑制并且没有显示出更好的抗癌活性，两者联用宜先给予紫杉醇。 Koizumi W等[3]进行了一项比较顺铂和5-FU不同用药顺序对化疗有效性和安全性影响的临床试验，结果显示虽没有统计学差异，但A组患者总体有效率（31.3％）、中位总生存期（239d）、疾病进展时间（175d）相对于B组患者的13.9％、174d、140d更高，并且两组患者不良反应发生率没有统计学差异。先给予顺铂可能具有更好的抗肿瘤活性。 联合破坏DNA的铂类药物 紫杉醇+顺铂（紫杉醇→顺铂） 顺铂+5-FU （顺铂→ 5-FU ） [2] Francis YW，Lam CY，Chan J，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the taxanes[J]. J Oncol Pharm Pract，1997，3（2）：76. [ 3] Koizumi W，Kurihara M，Hasegawa K.Sequence-dependence of cisplatin and5-fluorouracil in advanced and recurrent gastric cancer[J].Cancer Oncol，2004，12（3）：557. 吉西他滨可抑制顺铂引起的DNA损伤的修复、增加双链的断裂和顺铂-DNA复合物的形成，并且先给予吉西他滨的不良反应发生率也较低。 一项Ⅱ期临床试验中[4] ，研究者认为先给予顺铂，伊立替康的活性代谢产物SN-38清除率增加，严重的恶心、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少的发生率较低，化疗有效率高。 吉西他滨+顺铂 （吉西他滨→顺铂 ） 伊立替康+顺铂 （顺铂→伊立替康） [4] Han JY，Lim HS，Lee DH，et al.Randomized phase Ⅱstudy of two opposite administration sequences of irinotecan and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma[J].Cancer，2006，106（4）：873. 若先给予紫杉醇，多柔比星的药-时曲线下面积（AUC）增加，清除率降低，中性粒细胞减少，口腔炎的发生率更高，甚至可能增加心脏的不良反应。 联合作用于DNA及RNA的蒽醌类抗癌药物 紫杉醇+多柔比星（多柔比星→紫杉醇） 长春新碱+多柔比星（多柔比星→紫杉醇） 多柔比星能够激活p53基因，使细胞周期阻滞在G2期，而长春新碱作用在有丝分裂M期，并且细胞周期的阻滞导致长春新碱拮抗Bcl-2抗凋亡作用降低。因此在环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）、环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱（CAV）等化疗方案中两者可能不应在同一天给药。 Razek A等[5]对长春新碱和环磷酰胺联合用药时的给药顺序和间隔进行了体外研究，结果表明同时给药并没有显示出相加作用；随着给药时间间隔的延长，相加作用出现，先给予长春新碱可能具有更好的抗肿瘤活性。研究者认为一方面长春新碱具有同步化作用，使细胞停滞在M期，约6～8h后细胞同步进入G1期，此时用环磷酰胺可增效；另一方面长春新碱可能增加肿瘤细胞的通透性，提高细胞内环磷酰胺浓度，产生更强的抗肿瘤作用。 长