肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则.pdfVIP

. .. 肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则 研究设计、数据分析、给药方案调整和说明书撰写 一、前言 本指导原则的目的是帮助申办者在药物研发过程中开展肾功能损 害（ Impaired Renal Function ）患者的药代动力学（ pharmacokinetics ， PK ）研究，以评估肾损害对试验药物 PK 的影响。对于何时应进行研究 以评价肾损害对研究药物 PK 的影响，以及这些研究如何设计、如何实 施，本指导原则提供了一些建议。 包含本指导原则在内，由国家食品药品监督管理局（以下简称 SFDA ）发布的各项指导原则不具有法律方面的强制性要求，而只代表 其对本问题的最新看法，是一种建议性文件，除非在已经发布的药政法 规或法律要求中进行了专门的说明。指导原则中的“应当”意味着建议或 者推荐使用，而非强制要求。 二、背景 药物进入体内后，通过排泄或者代谢排出体外。尽管药物在体内的 消除有多种途径，但是，大多数药物是以原型药物的形式，通过肾脏排 泄和 / 或肝脏（和 /或小肠）代谢来消除。如果一种药物主要通过肾脏排 泄消除，肾功能损害可能会导致其 PK 发生一定程度的改变，因此，与 肾功能正常的患者相比，这部分患者需要改变给药方案。肾损害患者所 致改变多为药物或其代谢产物经肾脏排泄减少，但也可发生肾脏代谢方 面的变化。 肾脏损害可能对肝 /肠药物代谢的某些旁路产生影响， 也可能 z . .. 引起其他变化，如药物吸收、血浆蛋白结合、转运和组织分布的变化。 在肾脏功能严重损害的患者中，这些变化更为显著，即使肾脏消除途径 不是药物消除的主要途径时也可以观察到这些变化。因此，对可能应用 于肾功能损害患者的大多数药物（包括经肾脏排泄并非主要消除途径的 药物），都应在肾脏损害患者中进行 PK 研究，以提供合理的给药建议。 Ⅲ.B 项下所列的情况除外。 本指导原则给出了如下建议： ·在什么情况下应进行肾功能损害患者的 PK 研究，以及在什么情况 时不必进行这类研究； ·肾功能损害患者PK 研究的设计和实施； ·在需要透析（如血液透析）的终末期肾脏疾病（ ESRD ）患者中进 行 PK 研究的设计和实施； ·上述研究结果的数据分析和报告； ·在批准的产品说明书中体现上述研究的结果。 三、确定是否在肾功能损害患者中进行 PK研究 （一）当研究可能非常重要时 当药物有可能被用于肾脏功能损害患者，且肾脏损害有可能从作用 机理上显著改变药物和 /或其活性代谢产物的药动学特征时， 应在肾功能 损害患者中进行药物的 PK 研究。最典型的情况是药物或一种主要活性 代谢物大量经肾排泄，原形药物在尿中的累积排泄量超过了给药剂量的 30% 。另外，由于肾脏损害可能抑制药物在肝或肠代谢与转运的某些旁 路，因此，即使一种药物主要通过代谢或随胆汁分泌来消除，也可能需 要进行该研究。对于拟长期应用的大部分药物，都应该进行肾脏损害患 z . .. 者的药代动力学研究。一些短期使用的药物（如抗生素类药物等） ，如 果临床上可能会用于这些病人，也应考虑在肾功能损害患者开展研究， 以便为合理地调整剂量提供依据。 虽然目前有关肾损害影响治疗性蛋白体内变化过程的数据不多，但 来自生物制品注册申请 (BLA) 综述的数据表明，肾损害可