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IGRA与结核诊断 结核分枝杆菌进化史 Digby F Warner Valerie Mizrahi，Nat Genet. 2013 ;45(10):1107-8 结核病现状 全世界已有1／3人口约20亿人感染了结核菌，现有结核病人2000万，每年新发病人约900万，每年死亡人数高达300万。且多种耐药病例日益增高，若不采取强有力的措施，将造成结核病更为严重的流行和威协。 根据世界卫生组织的最新研究报告指出，每一秒钟就多一名结核病患者，结核病已跃升人类主要杀手之一，每年大约有200万人死于肺结核，其中95％来自发展中国家。据悉，亚洲的肺结核发病率约占全世界发病率的70％。 孟加拉国、柬埔寨、中国是结核病发病最多的三个国家。 如何让才能真正消除结核病？？ 接触活动性结核病患者 暴露程度不足，结核杆菌被机体清除 没有症状,结核杆菌仍旧存在而不能被侦测 X-光/ CT 扫描显示正常 没有抗体应答 诊断困难 传统的结核感染检测只有 TST（PPD） 机体被感染 受机体免疫力抑制 没有临床症状 终身处于感染状态 潜伏感染 有临床症状 具有传染性 结核杆菌可以通过涂片、培养检测出 胸部的 X-光或 CT 扫描显示异常 肺外结核难以诊断 (特别是儿童) 活动性结核 5% 5% 再次激活 结核感染后的免疫应答 Small PM et al, N Engl J Med, 2001 卡介苗（BCG） 牛结核分枝杆菌培养13年，传230代制备 1921年卡介苗被首次应用于人体免疫 我国新出生婴儿几乎均接种 接种3个月后做结核菌素试验。阳性，说明接种成功，体内已产生了免疫力；阴性，则说明接种未成功，还需要重新接种。 6 传统防治肺结核的方法 结核菌素皮肤试验（TST） 低特异性：与卡介苗和大多数环境中的非结核分枝杆菌感染有交叉反应（假阳性） 低敏感性：免疫力低下人群（HIV感染者，儿童，医源性免疫抑制患者）较低（假阴性） 需要患者回访 操作人员导致差异较大（接种和读数） 导致局部炎症和疤痕 需要特异性、敏感性高、快速的检测结核杆菌感染的新方法 48~72h 6 γ-干扰素释放试验（IGRA）原理 IGRA利用结核分枝杆菌株系表达的抗原刺激外周血单核产生IFN-γ 如果受试者感染了结核菌，那么在他体内就存在了与结核菌相匹配的T细胞（即使处于潜伏期也存在）。这个时候，我们使用结核分支杆菌表达的抗原刺激T细胞，就会使得T细胞发生免疫反应，继而产生γ-干扰素。 IGRA的特异性 IGRA实验中使用的结核分枝杆菌基因中含有特异性的RD1区域，而BCG与大部分NTM均缺乏RD1。 RD1区域共发现2个对结核分枝杆菌具有很强的免疫原性 早期分泌靶抗原6（ESAT-6） 培养滤液蛋白10（CFP-10） （部分试剂添加了RD13的TB7.7） γ-干扰素释放试验流程 IGRA阳性代表检测对象存特异性的T细胞,提示体内存在结核分枝杆菌 对于没有症状但IGRA阳性的标本需要追溯是否以前患过结核，是否有结核发病的家族史，工作学习环境是否有结核感染者等，可能为潜伏感染或者隐性感染。 IGRA阴性一般可以排除结核感染，但除外患者免疫功能缺陷。 6 结果解释 γ干扰素释放试验与TST方法学比较 19 美国CDC指南建议，在当前应用TST的所有情况下均可采用IGRA替代。多个大型公共卫生机构已将TST全部替换为IGRA。 IGRA综合PPV为2.7%，显著高于TST的1.5% IGRA及TST 预测 LTBI 进展为 ATB的情况 28项研究 随诊12-46个月 6项研究在结核高流行国家 12项研究在结核中流行国家 10项研究在结核低流行国家 Diel R, Loddenkemper R, Nienhaus A 在结核病高风险人群中，IGRA综合PPV为6.8%，TST的2.4% 与TST 相比，IGRA 能够更好地预测结核活动风险，尤其在结核高风险人群中。 Diel R, Loddenkemper R, Nienhaus A 肺结核 胸片检查异常的 涂阳肺结核患者密切接触者 涂阴病人 需与其他疾病鉴别诊断的病人 肺外结核 潜伏性结核病 TNF-α拮抗剂等生物制剂运用前筛查 HIV病毒感染者筛查 6 临床运用 IGRA与TNF-α拮抗剂 TNF-α（肿瘤坏死因子）是一种能够直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性的细胞因子。很多自身免疫疾病的发生正是由于TNF-α的过度表达，因此很多医生使用TNF-α拮抗剂作为治疗自身免疫病的策略之一。 TNF-α可以清除体内的结核