免疫检查点抑制剂全球研发线汇总.pdf

免疫检查点抑制剂全球研发线汇总 免疫检查点控制共刺激和共抑制信号的平衡，而共 刺激和共抑制信号在维持自身耐受和调节 T 细胞应答的幅值 与持续时间方面具有重要作用。两个主要的免疫检查点分子 ——细胞毒性 T 淋巴细胞蛋白 4(CTLA4) 和程序性细胞死亡 的蛋白 1(PD1) ，是具有细胞毒性的 T 细胞激活的负调节因子。 portant; box-sizing: border-box !important;portant; box-sizing: border-box !important; font-size: 18px; 目前的治疗药物 portant; 目前全球三只免疫检查点抑制剂已获批准上 市：易普利姆玛 (Yervoy; 百时美施贵宝 ) 、nivolumab(Opdivo; 百时美施贵宝 /小野药品 )和 pembrolizumab(Keytruda; 默沙 东) ，适应症皆为恶性黑色素瘤。单克隆 CTLA4- 特异性抗体 易普利姆玛于 2011 年获得美国食品药品管理局 (FDA) 上市批 准，对于不能手术切除或转移性恶性黑色素瘤具有良好的治 疗效果。 从 1861 例患者临床试验汇总的数据分析表明， 3 年 和 7 年总生存率分别为 22%和 17% 。然而，在其获得批准的 临床研究中，有效率较低 (11%) ，3/4 级不良事件发生率较高 (46% ，免疫相关为 15%) 。 portant; PD1 特异性单克隆抗体 nivolumab 成为了第一 个获批的新型免疫检查点抑制剂， 2014 年 7 月在日本获批用 于治疗恶性黑色素瘤，主要是基于Ⅱ期临床试验数据优先审 查的基础上。已公布的Ⅲ期临床试验数据显示， nivolumab 治疗转移性黑色素瘤的有效率为 32% ，其中 95% 患者对药物 治疗具有持续反应。 nivolumab 相关 3/4 级不良事件较低 (9%) 。 在 2014 年 9 月， nivolumab 向 FDA 提交了生物制品许可申 请 (BLA) ，用于治疗既往接受过治疗的晚期恶性黑色素瘤患 者。 FDA 授予 nivolumab 的优先审查状态，审评截止日期定 为 2015 年 3 月 30 日，该药还获得了突破性疗法指定 (BTD) 。 欧洲药品管理局 (EMA) 对于 nivolumab 治疗中晚期恶性黑色 素瘤上市许可申请也授予加速审查。 portant; 在 2014 年 9 月，pembrolizumab 以领先 PDUFA 日期近两个月时间加速获得 FDA 批准用于晚期不能切除的 恶性黑色素瘤。该药在 2013 年 4 月被授予 BTD 状态，在首 次人体试验后短短 3 年半的时间， pembrolizumab 就成为第 一个登陆美国市场的抗 PD1 药物。基于Ⅰ期的数据， pembrolizumab 推荐此前接受易普利姆玛和 BRAF 突变阳性 接受 BRAF 抑制剂的患者使用。与 nivolumab 类似， pe