02章新药研究与开发概论.pptxVIP

第四章 新药研究概论（Outline of Drug Research）第一节 引言（Introduction） 一、新药的研究与开发新药的创制分研究阶段与开发阶段 (划分是候选药物的遴选与确定)研究阶段 研究阶段强调学术和技术意义开发阶段 开发阶段则强调市场价值和经济意义 药物分子设计（Molecular drug design）是指通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体（New chemical entities, NCE）的分子操作二、创制新药的四要素 ① 药物作用靶标的确定②活性评价系统的建立③先导化合物（Lead compound，先导物）的发现；④先导化合物的优化靶标的确定 确定治疗的疾病目标和药物作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，因为以后实施的各种操作都是由此决定的。选择病种和靶标，除旨在创制非盈利和社会公益性药物外，应以市场的需求、容量和投入回报为导向。新颖的靶标意味着新的环节和机理，创制的药物往往有较强的市场竞争力，当然也要承担相当的风险。例如过氧化酶体增殖受体（PPAR）的发现，已经成为研制抗II型糖尿病和肥胖病药物的靶标，并陆续有新药上市。但是新的靶标很容易成为竞相开发之的，药物市场饱和以后，继续研制同类药物的前途未必看好。模型的建立靶标选定之后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。模型可有不同的层次，例如体外的分子水平（酶或受体）试验、细胞培养、对离体器官的作用，以及对整体动物的体内试验，这些模型均应反映出是针对所选定的靶标的作用。通常要制定出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早终止研究。先导物的发现 新药研究的物质准备是化合物的搜集和制备，通过活性筛选，对达到所设定活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同的模型和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和专利考虑等多种因素，从苗头化合物中确定先导化合物，这就是先导化合物的发现（Lead discovery）。先导化合物是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。先导物可以是已知的化合物，但其活性应是新发现的。当然，先导物的化学结构最好也是新颖的。先导物可以从多方面的来源得到：天然产物，化学合成化合物，生物合成化合物等。先导物的优化 先导化合物的优化（Lead optimization）。先导物优化的特征是建立结构与活性的关系，简称构效关系（Structure-activity relationship, SAR）。这里所说的活性是泛指的生物活性，包括了药效、药代、毒性等。构效关系的研究可以是定性的评价，也可以是定量的研究，后者又分为二维和三维定量构效关系研究（2D-, 3D-QSAR）。研究构效关是实验性的总结和概括，但构效关系的方法学和参数的研究，有许多理论问题。通过构效分析，进一步指导设计与合成，再经体内外活性评价，循环反馈，最终获得优化好的化合物—候选药物（Drug candidate）。三、药物分子设计的策略基础 药物分子设计的方法很多，例如从天然活性产物，组合化学方法，基于受体结构的药物设计，虚拟筛选，定量构效关系，传统药物化学方法等，广泛用于先导物的发现和优化。分析这些方法的内在联系，可认为分子的多样性（Diversity），互补性（Complementarity）和相似性（Similarity）构成了设计方法的策略基础 第二节 分子的多样性－先导化合物的发现（Molecular Diversity－Lead Discovery）一、天然产物具有多样性，是先导化合物的重要来源自然界生物的多样性决定了天然化合物的多样性。植物、动物、微生物以及海洋生物等在物竞天择的环境和进化过程中，为了自身的生存和种群的繁衍，制造了各色各样的代谢物质，这些物质往往会保护自己免被周围环境的生物或不适条件所毁灭。青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与其共存的“异己”生长；一些植物为了保存自己不被动物吃掉，产生诸如有强心作用的苷类或作用于中枢神经系统的生物碱，或产生有不愉快味道、引起呕吐的物质等；动物脏器中提炼的激素，虽然有些可直接作为药物，但更多作为先导物 青蒿素古书记载我国西北部盛产的黄花蒿（Artemisia annua）有清热解毒的作用，基于此我国科学家发现了青蒿素（Artemisinin）具有强效抗疟活性。Artemisinin对于产生耐药作用的恶性疟原虫感染的患者，有明显的治疗作用。Artemisinin属于倍半萜类化合物，分子结构中含有过氧键，是呈现抗疟作用的药效基团，如果将过氧键还原成醚键，则完全丧失抗疟活性。然而，由于青蒿素的水溶性较低，体内吸收性能不好，以其为先导物进行结构优化，经过一系列的研究，得到了例如二氢青蒿素（Dihydroartemis