PARP-1依赖性程序性细胞死亡(Parthanatos)在布比卡因致SH-SY5Y细胞损伤中作用的研究.pdfVIP

PARP-1依赖性程序性细胞死亡（ Parthanatos ）在布比卡因致 SH-SY5Y细胞损伤中作用的研究 局麻药 (local anesthetics, LA)是神经阻滞及术后镇痛的常用药物 , 但随着 局麻药的广泛应用 , 关于其毒性反应的报道也逐渐增多。因此局麻药的细胞毒性 成为近年来的研究热点 , 研究者们试图以此阐明其机制从而指导局麻药所致周围 神经损伤的治疗。 研究表明 , 布比卡因是最具毒性的局麻药 , 可能通过氧化磷酸化解偶联 (uncoupling of oxidative phosphorylation) 、活性氧 (reactive oxygen, ROS) 生成增加及三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP) 生成减少等引起细胞的 凋亡及坏死。凋亡是细胞程序性死亡的一种 , 主要通过激活半胱天冬酶 -3 、 7(caspase-3 、7) 而裂解细胞活性相关蛋白 , 并引起凋亡特有的形态学改变。 经典的细胞凋亡信号转导通路可以分为两种： 分别是外源性通路 (extrinsic pathway) 和内源性通路 (intrinsic pathway) 。前者即死亡受体途径 , 由细胞表面 的死亡受体如肿瘤坏死因子受体 (tumour necrosis factor receptor, TNF-R) 等介导 , 以激活 caspase-8 、10 为主；后者也称为线粒体途径 (mitochondrial pathway), 主要是通过线粒体释放细胞色素 -c(cytochrome-c) 至胞浆并激活 caspase-9 。 两条通路最终都能激活 caspase-3 和 caspase-7 。 Unami 等研究证实 , 在布 比卡因所致的细胞毒性中 ,caspase-8 、9 及 caspase-3 均被激活 , 且与凋亡小体、 DNA碎片的形成正相关 , 这意味着 caspase 依赖性内、外源性凋亡通路均与布比 卡因的细胞毒性有关。 但 Perez 等研究发现 , 布比卡因处理的细胞虽然有 caspase 的激活 , 却存在 caspase 的激活滞后的现象 , 他们用 1mM的布比卡因处理 SH-SY5Y细胞 10 分钟 , 即有接近 50%的细胞死亡 , 而 3 小时后才出现 caspase 的激活。Perez 等把这种先 于 caspase 激活的细胞死亡归结为坏死 , 但随着对细胞死亡研究的深入 ,Perez 所 依据的这种基于形态学的“凋亡 - 坏死”的细胞死亡分类显得过于简单。 目前学者们将细胞死亡分为两大类 , 一类为非程序性死亡 , 另一类则为程序 性死亡。前者即坏死 , 其特点是不能为细胞信号转导抑制剂所阻断 , 为被动死亡； 后者能为细胞信号转导抑制剂所阻断 , 为主动死亡。 程序性细胞死亡又可以分为两大类： caspase 依赖性和非 caspase 依赖性 , 前者即典型的凋亡 , 后者包括自吞噬性程序性细胞死亡、副凋亡 (paraptosis) 、 胀亡等 , 其最大特点是细胞的主动死亡不依赖 caspase 的激活。那么 ,Perez 的实 验结果是否提示在布比卡因所致的细胞死亡中 , 存在非 caspase 依