2018-5-12_日本汉方制剂及其特点与中药新药研究的思考.pdfVIP

日本汉方医学源自中国传统医学。中医药学从隋唐时期传入 日本，明治维新前一直是日本的主流医学。明治时代，在 “脱亚入欧”政策影响下，日本中医药逐渐衰落。随着1950 年日本东洋医学会成立、1956 年日本汉方医师联盟成立及 1972 年北里研究所成立附属东洋医学综合研究所，汉方制 剂在日本又逐渐兴起[1] ，形成了具有日本特色的汉方制剂体 系。日本汉方制剂大多来源于我国古代经典名方。由于同根 同源性，笔者尝试从日本汉方制剂的注册、审批、管理及质 量控制等相关情况，思考我国经典名方制剂、中药新药相关 问题。 1 日本汉方制剂的注册监管 1.1 汉方制剂目录 日本汉方制剂实行目录管理。《一般用汉方制剂承认基准》 （简称《基准》）收录了210 个汉方，奠定了日本汉方制剂 研究及生产的基础，并于1975年首次出版[2]。收载处方来 源于《伤寒杂病论》《金匮要略》《和剂局方》等中国古典 医籍和部分日本医药书中的方剂。每一处方均包含明确的处 方、用法用量及功能主治。后经不断修订调整，现共收录 294个处方[3]。日本厚生省考虑到这些基本处方经过中国千 百年的医疗实践，基本认可其有效性和安全性，故规定制药 企业在申报这些基本处方制剂生产许可时，手续可以简化。 1.2 汉方制剂的分类 日本将汉方制剂分为医疗用汉方制剂和一般用汉方制剂。其 须由医生开处方，在医院的药局或调剂药局买药，类似于中 国的处方药；一般用汉方制剂未纳入日本医保体系，由民众 在各类药局自行购买使用，类似于中国的非处方药。目前有 148 种医疗用汉方制剂，294 种一般用汉方制剂。 1.3 汉方制剂的审批 汉方制剂的申报受理及审查主要基于《基准》。任何企业均 可申请生产《基准》中收录的汉方制剂，在处方组成、用法 用量及疗效范围内，通过研究自主确定成品剂型、制备工艺 及质量标准。若制备工艺为传统工艺，可免除药理毒理和临 床研究而直接申请生产。在此基础上，日本于1980 年颁布 了药审第804 号通知《关于医疗用配合剂的管理》[4] ，主要 涉及医疗用汉方制剂的受理规定。后发现对于同一处方，不 同申请企业、不同设备或不同生产工艺导致产品质量出现较 大差异的情况，1982 年经“产官学”各方专家讨论确定了 “标准汤剂”的制备方法，并于1985 年发布了药审2 第120 号通知《关于医疗用汉方浸膏制剂的管理》[5] ，该通知为 “限期措施”，主要涉及制剂与“标准汤剂”的等同性研究 内容，通过与标准汤剂的对比研究，提高了医疗用汉方制剂 的质量。1987 年日本汉方制药协会制定了《医疗用汉方浸 膏制剂的生产管理和品质管理基准》[6] ，简称汉方GMP ， 对汉方浸膏制剂的生产管理和质量管理做出了规定。 1.4 上市后的再评价研究 日本汉方制剂的非临床及临床研究与评价多为上市后进行， 包括阐明汉方制剂的药理作用、毒性研究、以临床有效性为 研究目的的循证医学研究和不良反应监测等。该项研究为企 业自发研究，其目的是为了促进临床医生对汉方制剂的理解 和正确使用。 1.5 生产、使用及市场份额 目前日本汉方制剂的生产企业有 18 家，其中津村药业占据 了大约80%的市场份额，生产超过120个汉方制剂。由于日 本医生行医执照中只有西医师而没有汉方医师，因此日本所 有医疗用汉方制剂均由西医师处方使用。日本汉方制剂在日 本的市场占有率比较低。据不完全统计医疗用汉方制剂仅占 日本社会保险和国民健康保险年度费用总额的1.2% ～1.5% 一般用汉方制剂占非处方药物（自费药物）市场的1.4%左右 [7]。 2 日本汉方制剂的特点 2.1 药材 日本汉方制剂对药材控制较为严格，所用药材80% 如占据汉方制剂80%销售市场的日本津村药业，在中国设有 自己的药材企业，并与150多家药材供应商合作。推崇从源 头进行质量控制，建立可追溯体系，从优质种质资源的收集 和培育，农残、重金属等外来不安全因素的监控，到药农和 相关人员的教育和监督，全程严格按照GAP 要求种植，保证 原药材的质量。同时，为了保证产品批次质量的一致性，津 村通过对不同年份、不同产地、不同批次的药材进行混合投 料，保证中间体和制剂的质量相对稳定。日本汉方制剂所用 药材基本不进行炮制，如津村药业的119 种药材中仅附子进 行了炮制。 2.2 剂型 日本对汉方制剂的剂型不过多限制，但市场上颗粒剂占比达 90%以上，部分品种有散剂、片剂、胶囊等剂型。日本产量 最高的10 个品种剂型为“七汤二散一丸”[8]。同一处方一 家企业一般只能申报1 个剂型，如果申请多个剂型，需要进