肝纤维化的研究进展.pptxVIP

肝纤维化的研究进展第1页/共55页会计学第2页/共55页General principles肝纤维化Hepatic Fibrosis肝组织内细胞外基质（extracellular matrix,ECM）因合成增加、降解相对不足而在肝内异常沉积所导致肝脏结构和（或）功能发生异常改变的一种病理变化。以ECM在肝脏内沉积为特征是几乎所有原因所导致的慢性肝脏损伤的一种“创伤愈合”的慢性渐进的病理过程。第3页/共55页第4页/共55页急性肝损伤炎症反应有限的ECM沉积肝实质细胞再生取代坏死或凋亡的细胞肝小叶结构改建、假小叶和结节形成持续或反复的炎症坏死慢性肝病肝硬化ECM大量增生肝纤维化形成降解活性相对或绝对不足第5页/共55页第6页/共55页肝纤维化是可逆的“谁将阻止或延缓肝纤维化的发生，谁就将治愈大多数慢性肝病！” ——世界著名肝病权威Hans Popper教授第7页/共55页第8页/共55页Cellular and molecular mechanisms肝纤维化发生的基本机制肝星状细胞（HSC）的活化上皮-间充质细胞转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)细胞外基质（ECM）的合成与降解失衡相关的细胞因子及信号传导通路第9页/共55页HSC的活化第10页/共55页HSCScott L.friedman,Hepatic Stellate Cells:Protean,Multifunctional,and Enigmatic Cells of the Liver.Physial Rev88:125-172,2008.第11页/共55页第12页/共55页 MFBECM生成过量Ⅰ型胶原沉积形成纤维间隔HSC活化肝小叶结构破坏肝纤维化肝窦毛细血管化Ⅳ型胶原酶大量合成释放肝窦功能性基底膜的结构破坏第13页/共55页Olav A Gressner et al,Evolving concepts of liver fibrogensis provide new diagnostic and therapeutic options,Comparative Hepatology 2007,6:7第14页/共55页 肌成纤维细胞（MFB）MFB是一种多起源的异质性细胞,呈梭形,特征介于成纤维细胞和平滑肌细胞之间表达平滑肌肌动蛋白(α-SMA),其胞质内有大量平行的肌丝而具有收缩和迁移的能力是组织纤维化过程中产生过量ECM的主要来源细胞第15页/共55页上皮-间充质细胞转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)第16页/共55页第17页/共55页ECM的变化 纤维增生ECM合成增加 “净效应” 动态过程 纤维分解ECM的降解 肝纤维化的发生、发展和转归第18页/共55页第19页/共55页参与肝纤维化的关键细胞因子及其信号传导途径候选基因 —2003年Bataller等—肝纤维化动物模型促进肝纤维化者:瘦素及其受体、Smad3、TIMP -1、IGF - 1、Fas。抑制作用者:纤溶酶原、端粒酶、IFNγ、IL - 10、诱导性NO合酶。作用不确定或未知者: TNF、IL - 6、IL - 13。第20页/共55页候选基因 ——人类肝纤维化促肝纤维化形成的基因IL - 10、IL - 1β、IL - 1受体、TNF -α、MnSOD、免疫应答相关因子(CTL - 4、TADP2 ) 、CD14 (脂多糖受体)——酒精性肝病TGF -β1、血管紧张素源、TNF -α、微粒体环氧化物水解酶,血色素沉着病基因、ApoE——丙型肝炎肝纤维化Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型胶原、IGFBP - 7、Lumican、MMP - 7,SPARC——胆道闭锁性(BA)肝病抑制肝纤维化形成的基因Cingulin 和MMP - 2 ——胆道闭锁性(BA)肝病第21页/共55页宿主遗传因素影响肝纤维化发生单核苷酸基因多态性（SNP）对肝纤维化的影响：干扰素信号转导通路上的 基因多态性影响干扰素应答效果Th1及Th2类细胞因子基因多态性影响机体对病毒清除的免疫反应Toll样受体-4、DDX5、TGF-β1、TIMP-1、MMP等参与纤维化发生的重要因子，其基因多态性可能影响纤维化反应多个SNP标志物可建立纤维化危险积分，可用于慢性丙型肝炎患者肝硬化发生危险的预测第22页/共55页参与肝纤维化的信号转导通路TGFβ-Smad信号通路Rho-ROCK信号通路 PI-3K信号通路ERK/MAPK信号通路：Ras/ERK信号通路 JAK/sTAT信号通路Wnt信号通路NF-κB信号通路第23页/共55页TGFβ/BMP信号传导通路与其它信号通路的Cross-talkXing Guo,Xiao-Fan Wang,S