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生物仿制药（Biosimilars）生物制品研发中心 梅丽2015年06月生物仿制药的定义和特点生物仿制药的潜在危害：免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定生物仿制药的发展机遇定义：专利药：申请专利的新化合物单体药为专利药。专利药在专利期内，只有拥有该专利药品专利或者取得专利授权的公司才能生产。在美国只有专利药有商品名，因此专利药又称为商品名药(Brand-name drugs) 。我们通常也会称为原研药。仿制药：在药品的化合物专利到期后，其他厂家所生产的和专利药化合物一模一样的药物。在美国只有专利药有商品名，仿制药没有商品名，因此仿制药又称为通用名药(Generics/Generic drugs)。生物药：利用生物技术比如基因重组技术、细胞工程、抗体工程等技术所生产的药物。生物仿制药：和专利药分子相似，生物等效性和有效性相似的药物，通常称为Biosimilars/Follow-on biologics。生物药通常分子量大且结构复杂，难以完全复制；不同于化合物药，它们并非是原研药的复制品而是类似物。 生物药的分类： 通常按性质可以分为重组蛋白和多肽类、疫苗、血液制品、基因治疗药物、细胞治疗药物等几大类。生物仿制药的特点：传统药物：拥有精确的化学分子式和分子结构，容易精确复制。生物制剂：难以精确复制。 蛋白质独特的多维结构→复杂的作用方式目前无法准确复制； 即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性。生物制剂为何难以准确复制？分子量大 复杂的3-维结构 在活的生物体内生产，易导致异质性 易引起免疫应答 生产过程复杂 生物活性依赖于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整性 难以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性 其他未知的差异? 生物仿制药≠生物原研制剂生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能。 效能（例如生物活性） 选择性 药代动力学 免疫原性表达 杂质 : 任意没有精确重组成目的蛋白的肽段都被称作杂质。生物仿制药审批更加严格，除生物等效性试验外，生物仿制药通常还需要经过临床1期和3期试验，所需花费时间和费用都更多。生物仿制药化学仿制药临床试验要求临床试验要求更高，通常需要做临床1 期和3 期试验：生物仿制药除了临床1 期的药效和药代动力学试验来证明生物等效性外，还需要相当数量的受试者进行临床三期试验，以证明生物仿制药物广泛使用后的疗效、不良反应、药物间的相互作用等。三期临床是大范围试验：通常需要在不少于1-5 个单位进行，受试者通常不少于300 人。生物等效性试验，主要是1 期临床：(通常仅涉及临床试验1 期中的药效和药代动力学试验)，证明药物的安全性和等效性。一期临床是小范围试验：通常10-30 例病人，范围较小，主要是证明新药在一定剂量范围内的药物代谢动力学(吸收、分布、代谢和排泄)和生物利用度数据。生物仿制药的特点：1）生物仿制药比化学仿制药降价少、利润率高 化学仿制药和生物仿制药研发成本比较2）生物仿制药比专利药放量速度快研发时间（年 ）研发费用（百万美元）平均价格下降进入者数量化学仿制药3-51-525-80%大于10个生物仿制药8-10100-20010-30%2-3个生物仿制药的定义和特点生物仿制药的潜在危害：免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定生物仿制药的发展机遇免疫原性：生物制剂和生物仿制药最重要的安全问题。免疫原性：人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应。 免疫原性是生物技术制剂特有的安全性问题 ；所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能 ；生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测。免疫原性的潜在危害：药代动力学改变：增强或降低生物活性。 中和抗体：丧失生物活性抑制所有同类产品的疗效 。严重不良反应：全身免疫反应（过敏反应、血疾病）致命的并发症（PRCA：单纯红细胞再生障碍）。生物仿制药的定义和特点生物仿制药的潜在危害：免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定生物仿制药的发展机遇WHO生物仿制药指南 (2010.4发布) ：化学仿制药的申请步骤并不适用于研发、评估和审批生物仿制药 需通过可比性研究显示在质量、 非临床、临床疗效和临床安全性方面的相似性 重点在于品质差别 – 生物制剂 的临床表现在很大程度上也会受 到生产过程的影响。 EMEA指南对生物仿制药的特殊要求 ：与原研生物制剂相比： 制剂质量 安全性 有效性不能单纯根据与原研生物制剂可比的生物等效性批准生物类似物 应该提供与原研生物制剂相似的安全性和有效性的非临床和临床数据可比性无临床显著意义生物仿制药的定义和特点生物仿制药的潜在危害：免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定生物仿制药的发展机遇与前景专利到期，市场规模正快速扩大生物专利药