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甲磺酸阿帕替尼片研发历程江苏恒瑞医药股份有限公司临床前研究简述Ⅲ期临床研究简述Ⅰ期临床研究简述Ⅱ期临床研究简述二、研发历程 一、药物简介 目 录三、结束语药物简介通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦?分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842）甲磺酸阿帕替尼化学结构式3药物作用机制添加参考文献阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性作用靶点IC50（nM）阿帕替尼VEGFR-170VEGFR-22VEGFR-3--PDGFR-β537c-kit420FLT-3--FGFR-110000/pubmed?term=Hu-Lowe%20DD%5bAuthor%5dcauthor=truecauthor_uidu-Lowe DD, /pubmed?term=Zou%20HY%5bAuthor%5dcauthor=truecauthor_uidou HY, /pubmed?term=Grazzini%20ML%5bAuthor%5dcauthor=truecauthor_uidrazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83. 阿帕替尼临床前试验总结 对VEGFR2(KDR)具有专属选择抑制活性； 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效； 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其疗效； 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高； 有效剂量下动物耐受性良好。1000mg/天,N=3850mg/天,N=6750mg/天,N=3250mg/天，N=4*500mg/天,N=3Ⅰ期临床研究简述MTD/RPH2D：未出现DLT。耐受性研究DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。起始剂量*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。Ⅰ期临床研究简述健康受试者单次给药药代动力学研究阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.7~2.3 h；平均消除半衰期为7.9~9.4 h，可支持qd给药。Ⅰ期临床研究简述患者多次给药药代动力学研究连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。Ⅰ期临床研究简述临床I期药代动力学总结 口服给药后，吸收较快； 连续给药8天，可达稳态； 稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药； 多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象； 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大。RANDOMIZATIONA：Placebo模拟片 PO QDB：Apatinb 850mg PO QDC：Apatinib 425 mg PO BID 治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究(n=48)主要入选项标准 病史二线治疗失败可测量病灶ECOG 评分0 or 1合适的肝肾功能研究目的：评价晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性，探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的给药方案。(N=144)(n=48)研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。(n=48)主要研究终点: 无进展生存期（Progression-free survival，PFS)次要研究终点: 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）， 总生存期（OS），安全性。治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床研究结论阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid有效性：PFS（3.9个月 vs 3.4个月)、OS(5.2个月 vs 4.6个月)安全性：AE发生率 (89.4% vs 95.6%)耐受性：剂量调整率 (12.8% vs 32.6%)便捷性：qd vs bid阿帕替尼Ⅲ期给药方案推荐为850mg qd 治疗晚期胃癌Ⅲ期临床研究甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌随机双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床研究主要研究单位及研究者：复旦大学附属肿瘤医院 李进教授 中国人民解放军第八一医院 秦叔逵教授统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系 于浩教授全国共38家临床试验机构参与研究阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期）(N=92)阿帕替尼850mg qd（28天为1周期）(N=181)二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)R治疗晚期胃癌Ⅲ期临床研究80%死亡事件进行统计分析随访至死亡疾病进展或符合终止标准 随机、双