自由能计算药物设计的基本方法.ppt

* 自由能计算药物设计的基本方法 第一页，共40页。 受体-配体 相互作用 生物大分子-生物大分子 小分子-生物大分子 第二页，共40页。 受体：药物在体内作用的位点，即药物作用“靶标”。现在受体概念已推广到生物大分子上特定的结合部位，即酶、离子通道和核酸等生物大分子都可作为药物的受体。 第三页，共40页。 许多蛋白质重要的生理和药理功能，是通过与小分子相互作用体现出来，例如酶与底物的相互作用体现酶的催化功能。 因此对小分子配体-生物大分子相互作用有一个全面、准确的了解，是基于受体结构知识进行合理药物设计的基础，而其中对配体-受体结合自由能的计算机模拟和理论计算研究，在药物设计中起着十分重要的作用。 第四页，共40页。 许多药物或其他生物活性分子的活性是通过与受体生物大分子的相互作用表现出来，所以药物与受体的结合亲和性（binding affinity）与药物的活性直接相关。 第五页，共40页。 分子生物学 X射线衍射晶体学 核磁共振 生物大分子三维结构 第六页，共40页。 由热力学原理，结合自由能与结合常数存在： 第七页，共40页。 9.2 配体-受体相互作用的热力学过程 配体（包括药物）与受体结合时，主要存在两种相互作用： （1）共价相互作用（酶催化底物水解形成过渡态复合物、烷基化抗癌药物-受体复合物等） （2）非键相互作用 （更为常见，利于药物的代谢和排泄） 第八页，共40页。 9.2.1 结合亲和性 蛋白质和配体之间的相互作用涉及两个分子在一定时间内的物理接触，这些接触是特殊的并导致一种吸引力。 一般来说，蛋白质和配体的相互作用依赖于溶液中配体、蛋白质和盐的浓度： 第九页，共40页。 当体系达到平衡时，离解平衡常数： 第十页，共40页。 根据热力学定律，离解过程的自由能变化和焓的变化： 实验测定的自由能与离解常数： 第十一页，共40页。 当体系达到平衡时，自由能等于0 第十二页，共40页。 9.2.2 配体-受体结合的热力学 配体-受体结合的热力学过程 药物与受体存在与体液环境中，与周围的水分子存在溶剂化作用。 第十三页，共40页。 药物-受体相互作用时的焓、熵和自由能变化用下列公式计算： 由上式可知，从热力学的观点来看，药物-受体相互作用是一个综合平衡的过程，并且药物还必须取一定的构象，使其能“适应”受体结合部位的“空腔”形状和构象变化。同时，为迎合药物的结合，受体的构象也会发生相应的变化，这就是所谓的诱导契合。 第十四页，共40页。 第十五页，共40页。 药物-受体结合，存在静电相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用。 前三种作用控制药物-受体相结合，疏水作用是药物-受体结合的驱动力。疏水作用力强，药物和受体才能排除水分子相互结合。 药物和受体都可以与水形成氢键，两者结合时还要打破这些氢键。 第十六页，共40页。 综上所述，药物分子与受体结合时，需遵循以下互补匹配规则: 第十七页，共40页。 这些互补性质可以用分子表面性质来表示。 生物大分子和药物小分子的各种表面性质，可用分子模拟方法计算。 MOLCAD/SYBYL可计算分子的静电、氢键和疏水性质， Delphi/InsightII可计算分子的静电性质。 第十八页，共40页。 9.3 分子动力学与自由能微扰方法 第十九页，共40页。 热力学循环 当药物与受体结合时，自由能变化为： 第二十页，共40页。 ⊿G的绝对值难以直接求得，如要比较两个药物D和D’与同一受体R结合的强度，可用热力学循环计算： ⊿G1和⊿G2可用实验方法测定，而⊿G3和⊿G4可用自由能微扰计算 第二十一页，共40页。 由热力学循环得： 其中K1、K2分别为药物D和D’与受体的结合常数，这样便可用理论计算 的方法比较两个药物与同一受体的亲和性。对原有药物进行结构改造，可用 热力学循环计算⊿ ⊿G，从中设计出与受体结合得比原化合物好的类似物。 第二十二页，共40页。 上述热力学循环所计算的两个药物、抑制剂或其他配体的结构要求比较相似，但在药物设时总希望类似物的结构变化大一些，或能进行多基团取代，用上述方法计算就比较困难，这时可用自由能变化外推法计算。 第二十三页，共40页。 自由能变化外推法是将一个药物的结构逐步变到另一个药物的结构，即D1→D2→…→DM,这时热力学循环变成： 第二十四页，共40页。 计算自由能变化时，如果加入自由能的二阶和三阶导数，则大大改进了分子在水溶液中的偶极距计算精度。 第二十五页，共40页。 自由能计算在药物设计中的应用 应用自由能计算方法，可以计算药物-受体相互结合时的自由能变化，从而发现与受体结合得好的化合物。同时必须注意，用FEP方法计算配体-受体相互作用能的前提是配体与同一受体的作用方式应