免疫抑制剂 汇总.ppt

IL-10免疫制剂作用 *活化IL-2非依赖性T细胞的活性; *提高B细胞的功能,使抗体产生增加; *增加CD8+ T细胞和NK细胞的活性。 * 在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞； 在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。 半衰期：成人8小时。 高血压：钙通道阻滞剂会增加血药浓度。 细胞色素P450 3A强抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和强诱导剂（利福平）。 非甾体抗炎药-抑制前列腺素产生，致肾血管阻力，肾血流量减少，降低肾小球滤过率。 雷公藤明显升高FK506浓度； 多数毒副作用呈剂量依赖性,在药物减量或停药后恢复。 最常见的毒副作用为肾毒性和神经毒性。 神经毒性：高剂量时，最严重的神经毒性，可复性后部脑病综合征（PRES），头痛、精神状态改变、癫痫发作、视觉障碍和高血压。 胃肠道功能紊乱：食欲减退、恶心、呕吐 、腹痛、腹泻； 单纯疱疹和带状疱疹， 高钾血症：致高钾血症药物（保钾利尿药、ACEI\ARB）慎用。 FK506与环孢素A有相互拮抗的免疫抑制作用、协同的肾毒性，一般不能同时应用，如需替换，需停药12-24小时才可换药。 肾毒性分为急性、慢性两种。FK506血药浓度：5-10ng/mL；＞20ng/mL时，肾毒性发生率大大增加；用药时监测肾功能，血肌酐值超过基线值30％时，剂量降低 25-50%，若仍持续高值，应停用；应用6月无效时也应停用； 用药时肾功能已经异常者，初始量不超过2.5mg/kg/d； 若肌酐值大于200umol/L，建议不用。 急性肾损伤与药物的血管作用有关：药物损伤血管内皮细胞，引起肾素产生、释放，致血管收缩， 出现系统性高血压及肾血管收缩而引起肾小球滤过率下降。 急性肾毒性通常与入球小动脉血管收缩有关，特征为血清肌酐升高、高钾血症和/或尿量减少，一般可逆。 慢性肾损伤与其肾血管上皮细胞上调TGF-β引起上皮细胞转分化、肾间质纤维化有关。 慢性小管-间质及血管病变发生在血肌酐上升之前。 慢性肾毒性常常伴血清肌酐升高，呈进展性。 长期大量服用，即使肾功能正常，也可出现肾间质纤维化。 * 一个新的治疗时代的开始； 由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应，爱德华·卡尔文·肯德尔与菲利普·肖瓦特·亨奇、塔德乌什·赖希·施泰因共同获得了1950年诺贝尔生理学或医学奖。 糖皮质激素都有相同的基本结构－21碳的四环甾核，C3的酮基和C17上的二碳侧链及C4-5双键是保持生理活性的必须基团。 对炎症过程的各个阶段几乎均有作用。 再分布：明显降低循环中的淋巴细胞，淋巴细胞短期内从血循环转移至脾、淋巴结和骨髓； 促进骨髓及附壁中性粒细胞进入血循环，抑制中性粒细胞在炎症部位聚集，降低其趋化性； 诱导不成熟B细胞凋亡。 Langhoff等将泼尼松、地塞米松与氢化可的松定义为中效免疫抑制激素，将甲泼尼龙和氟氢可的松定义为强效免疫抑制激素。 Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids measured in vitro 糖皮质激素-糖皮质激素受体（GC-cGR） 直接途径 与DNA上的糖皮质激素受体反应元（GRE）结合，启动或抑制相 应基因的mRNA转录。 抑制TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA转录， 启动IκB（抑制NF-κB活化） mRNA转录。 间接途径 与其他核转录因子相互作用，发挥抗炎和免疫抑制作用。 发挥作用缓慢而持久。 GRα是糖皮质激素发挥作用的主要受体，平素GRα与热 休克蛋白等胞浆蛋白结合成复合物，以非活化状态存在 于细胞浆中； 胞浆蛋白包括蛋白激酶信号转导通路中的一些激酶； 大剂量时发挥作用，起效快，数秒至数分钟即发挥抗炎 和免疫抑制作用，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。 大量糖皮质激素溶解于细胞膜、线粒体膜等脂膜中，影 响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制钙离 子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，阻断免疫细胞的 活化和功能的维持。 * 脉冲式分泌 内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律，早晨8点最高，凌晨4-5点最低，后者刺激下丘脑和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）； 清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对CRH和ACTH分泌的影响最小； 糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关。 不同种类糖皮质激 素的作用特点 为了提高糖皮质激素的临床疗效，对上述甾核的化学结构进行改造。 可的松和泼尼松在肝脏代谢为活性产物——氢化可的松和泼尼松龙。 甲泼尼龙的作用特点 1.C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位。 2.为活性药物，不需经肝脏转化； 肝脏疾病时使用，不增加肝脏负担