抗癌药物紫杉醇的全合成-Nicolaou法合合成紫杉醇的剖析汇总.docxVIP

V4.2L 2001No.7, V4.2L 2001 No.7, PAGE #?504 V4.2L 2001No.7, V4.2L 2001 No.7, PAGE #?504 2001年第21卷第7期,493?504 有机化学 Qunese Journal of Organic Qiemistiy ?综述与进展? 抗癌药物紫杉醇的全合成一Nicolaou法全合成紫杉醇的剖析 徐亮 王锋鹏 Received 2000-10-09; Revised 2000-11-17: Accepted 2000-12^27. Received 2000-10-09; Revised 2000-11-17: Accepted 2000-12^27. （四川大学华西药学院天然药物化学教研室成都6KxM1） 摘要 介绍和剖析了用Nicolaou法全合成紫杉静的方法，包括合成的战略和路线，关健反应和保护基的应用等. 关键词 全合成，紫杉醇,Nicdaou法 Total Synthesis of Taxol Devdoped by Nicolaou XU Liang, WANG Feng-Peng*(Department of Chemistry cf Medicinal Natural Products, West China Unitxrsity of Medical Sciences 610041 Chengdu) Abstract The total synthesis of taxol develq)ed by Nicolaou? including tfie synthetic strategy and routes, model reaction studies, key reactions and application rf the protective groups is analysed. Key wrads total synthesis, taxoL Nicolaous q)proadi 紫杉醇（Paclitexol 1,商品名Taxd）是近10年来 发现的具有显著的抗癌活性和独特的作用机理的天 然药物。同时,围绕其化学和药理展开了广泛而深 入的研究U -3］,其中,紫杉醇全合成的研究更加引人 注目. 紫杉醇的分子结构复杂,其全合成的挑战性在 于:特殊的三环［6 + 8 + 6］碳架、存在的桥头双键以 及过多的含氧取代。除此之外分子中还有一些对外 界条件敏感的基团,如环氧丙烷在亲核条件下的开 环和7位羟基在碱性环境中发生异构化等。所有这 些问题都可能构成全合成工作中的潜在障碍。故而 在过去近30年的时间里,参与研究工作的学者约13 个国家51个实验室之多。经过长达20余年的努 力，于1994年才分别由NicolaoJ41^ HoltaF］两个研 究组首先全合成成功。随后几年中又陆续发表了 4 个研究组卜?91的全合成工作。这些合成方法的成功 极大地丰富了天然有机合成化学的研究。同时还获 得了大量的紫杉醇人工类似物,对紫杉醇构效关系 的研究也起到了积极的促进作用。本文现将对最早 完成紫杉醇全合成之一的Nicolaou研究组的合成研 究作一概述。 1全合成的战略与路线［㈤ 由于Nicolaou小组直到1991年秋才正式开始紫 杉醇的全合成研究,而此时紫杉醇的合成工作已进 行了 10多年的时间，虽然并未最终合成紫杉醇，但 随着研究工作的深入，已有许多紫杉烷类似化合物 的合成路线发表,建立了一些新颍的环系构建的方 决1另外，对紫杉醇本身化学性质的研究也取得 了很多成果口巩这也有助于合成化学家采取更加适 当的合成策略。Nicolaou在充分总结前人工作的基 础上确立了以更为会聚的方式为基础的全合成战略 与路线（图1）。 首先以Diels-Alder反应完成A环和C环部分的 合成,再经过Shapiro和McMuny两个关键性的碳碳 键联接反应来构建ABC三环骨架体系，在此基础上 合成不稳定的环氧丙烷（D环）,然后通过成熟的半 合成方法联接上13 -酯侧链而完成整个分子的全 合成。 PAGE # PAGE # 有机化学 Vol.2L 2001 PAGE # PAGE # 有机化学 Vol.2L 2001 OAcO =1 CN 8 1.1 A环前体的合成1㈤ A环前体的合成比预想的顺利，利用Diels-Alder 反应可以高收率地获得区域选择性的目标化合物 15（图 2）。 (a) KOH, /-BuOK 70° C, 4 II 90% = CN 85% 12 1351. 96 h 代基而不同于非手性的A环前体物，在以Diels Alder反应合成C环的工作中，曾经由于只能得到与 目标分子区域选择性相反的加成产物