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第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics ;内容提要;教学基本要求 ;Definition ;;第 一 节 ;;;1．简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion);;Ka = ;;某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？; 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8?（=10?10m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过;毛细血管内皮孔道约40?，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过 ;3．主动转运 (Active transport) ;4．易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion）;药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion;从给药部位进入全身循环 ;胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07;首过消除 (First pass eliminaiton) ; （2）肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散＋过滤 吸收快而全;（3） 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为： 肺泡表面积100-200m2 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 );药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位;脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合;血浆蛋白结合(Plasma protein binding);Drug A: 1000 molecules ;血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) ; 胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。 药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。 大多数药物均能进入胎儿。 ;3. 代谢（生物转化) Metabolism, Biotransformation;;药物氧化代谢 (Oxidation) ;药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等 自身耐受性 (引起耐药) 交叉耐受性 (同一药物代谢酶的底物);排泄途径： 肾脏 (主要) 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等;Liver;体内药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration;一、单次给药 ;hrs;二、多次给药 Constant repeated administration of drugs;药物在体内积蓄和从体内消除时程 ; 药物消除动力学 Elimination Kinetics; 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 ;低浓度 (10mg/L): 一级 高浓度 (10mg/L): 零级;药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in Pharmacokinetics ; 血浆药物浓度消除一半所需时间;单位时间内机体清除药物的速率。 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式： CL = D/AUC;体内药物总量和血浆药物浓度之比 Vd＝D／C ;; 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C; 药物到达全身血循环内的相对量和速度;同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）;;一、靶浓度（target concentration） ;1. 选择靶浓度（TC）； 2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的Vd和CL； 3. 根据TC, Vd, CLTC计算并给予负荷量或维持量； 4. 观察病人效应并监测血药浓度； 5. 根据测得浓度修正 Vd和CL； 6. 重复步骤3–5调整剂量以达到和维持TC。;二、维持量（Maintenance dose） ;某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药;Time ;Time ;Time