DC-SIGN基因启动区多态性与HCV感染后自发清除及肝脏损害程度的关系.docVIP

PAGE PAGE 43 DC-SIGN基因启动区多态性与HCV感染后自发清除及肝脏损害程度的关系 1 前言 丙型肝炎是一种全球流行性疾病，是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染所引起的，主要是通过输血及性传播途径在人群中扩散。1989年美国科学家Michael Houghton及其同事利用分子克隆技术发现了一种不同于甲型、乙型肝炎病毒的嗜肝病毒，将其命名为“丙型肝炎病毒”，且根据病毒的基因组结构与表型的不同，将其归为黄病毒科，是黄病毒科中唯一的嗜肝病毒。目前研究显示：全球范围内有超过1.85亿人感染HCV，感染率约为2.8%，每年因丙型肝炎死亡的人数高达35万[1、2],仅有约15%的感染者能自发清除。2006年全国流行病调查数据显示我国抗-HCV流行率为0.43%左右，约560万人感染。尽管感染总体人数不如乙型肝炎病毒感染者多，但新型感染方式如静脉药瘾等导致的感染人数呈增加趋势，感染呈现年轻化。丙型肝炎慢性化率高达60-80%，能导致肝脏脂肪变性、纤维化、硬化，甚至发展为肝癌[3]，除了对肝脏产生损伤外，HCV也能引起很多肝外器官损害，如特发性混合型冷球蛋白血症、迟发性皮肤卟啉病、扁平苔藓、肾小球肾炎等免疫相关疾病，是一种能引起多脏器损伤的病毒。 HCV要想进入宿主细胞内，需要依靠宿主细胞表面分子例如白细胞分化抗原81（ Cluster of differentiation 81，CD81）、低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor, LDL-R）、B型清道夫受体I（scavenger receptor class B type I,SR-BI）、葡糖氨基葡聚糖受体等与其结合，从而被内吞进入细胞。HCV病毒通过受体介导的内吞作用进入宿主细胞内，病毒脱壳后，释放正链RNA，在粗面内质网上病毒基因组被翻译成多聚蛋白前体，随后翻译产物解体，在NS4B形成的网状膜结构上基因组RNA增殖，与多聚蛋白前体的解体产物组装形成新的病毒，释放到胞外[3]。HCV感染慢性化的机制主要包括两个方面：病毒和宿主因素。1、病毒方面：（1）HCV病毒本身的高度变异性：在HCV复制过程中，需要依赖RNA的RNA聚合酶的参与，因该酶缺乏5’-3’外切酶活性，不具有校对功能，其转录发生错误的概率高达十万分之一到万分之一[4]，导致产生的子代RNA存在基因上的差异，产生多样化的子代毒株，同时由于免疫压力的选择作用，优势毒株被筛选出来成为慢性感染的主要来源。（2）、E2蛋白的高变区：作为病毒包膜蛋白，E2糖蛋白是病毒的重要组成部分，参与病毒与宿主受体的结合过程。E2蛋白上有一个高变区（hypervariable region 1 ，HVR1），易发生抗原漂移，借由此区域的高度变异特性，HCV病毒能逃脱宿主免疫应答的清除[5]。（3）、HCV的肝外泛嗜性：HCV不仅侵犯肝脏细胞，也能进入许多肝外细胞内，尤其是外周血单个核细胞，成为HCV持续释放的“蓄水池”，造成HCV的持续感染而发生慢性化。 2、宿主方面：宿主的遗传因素能影响HCV感染的慢性化，主要表现为单核苷酸的多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）， 目前已有研究发现白介素28B[6]（Interleukin 28 B，IL-28B）、人类白细胞抗原B57[7]（human leukocyte antigen B57，HLA B57）等多态性与HCV 树突状细胞（dendritic cells，DCs）是人体内重要的免疫相关细胞，不仅在固有免疫与适应性免疫方面起到桥接作用，也能维持内环境的稳定。当未成熟DC细胞接受刺激后分化成熟，能分泌许多激活体内免疫反应的细胞因子从而达到清除病原体的作用。DC细胞表面有许多识别内外配体的细胞表面模式识别受体，包括CLRs、TLRs、NLRs等。DC-SIGN是C凝集素家族中的重要成员，于2000年被正式发现及命名[8、9]。DC-SIGN特异性的表达在DC细胞上，在机体主要起到三个方面作用：一、作为病原体摄取受体，能介导多种病原体如HIV、结核杆菌、曼氏血吸虫等与DC细胞的相互作用，从而使病原体内吞进入机体，激活T淋巴细胞，启动免疫反应以清除病原体；二、作为粘附受体，与ICAM-2及ICAM-3结合，在DC细胞的跨内皮迁移及DC细胞与T细胞间相互作用方面扮演重要角色[8、9]；三、调节细胞内信号的转导，促进细胞因子的释放。对于病原体而言，DC-SIGN可以作为保护屏障，避免其被宿主细胞内溶酶体溶解，帮助逃脱免疫监控。 DC-SIGN主要依赖于其碳水化合物识别区的氨基酸残基与这些配体中的高甘露糖、岩藻糖等结构相互作用。DC-SIGN不仅仅表达在DC细胞上